研究论文
● 期刊: iMeta (IF 33.2,中科院双一区Top)
● 英文题目: Patient-derived organoid-immune co-cultures integrated with multi-omics reveal immunotherapy resistance mechanisms in urothelial carcinoma
● 中文题目：患者来源类器官-免疫共培养体系结合多组学分析技术解析尿路上皮癌免疫治疗耐药机制
● 原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/imt2.70130
● DOI: https://doi.org/10.1002/imt2.70130
● 2026年5月7日，北京大学人民医院徐涛和北京大学定量生物学中心林一瀚等在iMeta在线发表了题为“Patient-derived organoid-immune co-cultures integrated with multi-omics reveal immunotherapy resistance mechanisms in urothelial carcinoma”的文章。
● 本研究基于患者来源类器官及免疫共培养体系，结合多组学分析，揭示FGFR3在尿路上皮癌免疫治疗耐药中的关键作用。FGFR3突变导致NK和CD8+ T细胞减少及免疫耗竭，削弱免疫治疗疗效。厄达替尼通过FGFR3–STAT5–IRF2通路重塑肿瘤免疫微环境，提示靶向联合免疫治疗具有潜在临床价值。
● 第一作者：姜珊、宋宇轩、彭云、鄢冉、牛蕴泽
● 通讯作者：徐涛（xutao@pkuph.edu.cn）、林一瀚（yihan.lin@pku.edu.cn）
● 合作作者：陈保强、林佳兴、吴际林、王诗翔、杜依青、秦彩朋
● 主要单位：北京大学人民医院、北京大学定量生物学中心、北大-清华生命科学联合中心、北京大学前沿交叉学科研究院、首都医科大学附属北京朝阳医院、福州大学附属省立医院、中南大学生命科学学院
研究亮点
● 利用肿瘤类器官共培养系统结合多组学整合分析，解析肿瘤组织中异质性的肿瘤-免疫相互作用，克服传统细胞系难以捕捉肿瘤微环境动态变化的局限；
● FGFR3–STAT5–IRF2信号轴抑制趋化因子产生，在FGFR3突变的尿路上皮癌中驱动形成免疫缺失型肿瘤微环境，并伴随T细胞耗竭；
● FGFR抑制剂厄达替尼可将免疫抑制性的“冷”肿瘤微环境重塑为免疫浸润状态，增强NK细胞和CTLs浸润及抗原呈递，提升免疫治疗疗效；
● 厄达替尼联合PD-1阻断治疗可诱导协同抗肿瘤效应，支持FGFR3突变尿路上皮癌中FGFR3靶向治疗与免疫治疗联合策略的临床转化。
研究摘要
免疫治疗耐药是肿瘤生物学中的一大严峻挑战。尽管成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）在多种癌症中作为关键致癌驱动因子发挥重要作用，但其在免疫检查点抑制剂（ICI）耐药中的作用仍缺乏系统研究，这在一定程度上限制了对免疫治疗时代肿瘤免疫微环境（TIME）的深入理解。本研究基于患者来源的尿路上皮癌（UC）类器官及其免疫共培养体系，结合单细胞RNA测序（scRNA-seq）、全外显子测序（WES）、群体RNA测序（bulk RNA-seq）以及CUT&Tag表观组学分析，对UC队列进行了系统研究，从而鉴定并解析了FGFR3的关键下游调控因子。结果显示，携带FGFR3突变的肿瘤免疫微环境中，自然杀伤（NK）细胞和CD8+ T细胞显著减少，同时耗竭效应细胞积累，这一特征与ICI疗效降低密切相关。 进一步研究发现，FGFR3抑制剂厄达替尼（Erdafitinib）可通过一条新型的FGFR3–STAT5–IRF2信号通路，将“冷”肿瘤微环境重塑为免疫浸润状态。综合多方面证据，本研究支持将FGFR3靶向治疗与免疫治疗联合应用于尿路上皮癌的治疗策略，为衔接关键的临床前研究与临床实践提供了重要依据。
