研究论文
● 期刊: iMeta(IF 33.2, 中科院双一区Top)
● 英文题目: Intratumoral Enterobacter hormaechei drives gemcitabine resistance in pancreatic cancer via cddL-mediated drug inactivation
● 中文题目: 瘤内霍氏肠杆菌通过 cddL 介导的药物失活驱动胰腺癌吉西他滨耐药
● 原文链接: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/imt2.70126
● DOI: https://doi.org/10.1002/imt2.70126
● 2026年4月29日，中国科学院上海药物研究所丁侃、李美霞、李川，海军军医大学第二附属医院邵成浩等在iMeta在线发表了题 “Intratumoral Enterobacter hormaechei drives gemcitabine resistance in pancreatic cancer via cddL-mediated drug inactivation” 的研究论文。
● 该研究围绕胰腺癌瘤内细菌与化疗耐药的关系展开，揭示了瘤内霍氏肠杆菌介导吉西他滨耐药的重要分子机制。研究发现，胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）组织内定植的霍氏肠杆菌可通过其编码的长亚型胞苷脱氨酶基因 cddL，将吉西他滨代谢为无活性的 2',2'-二氟脱氧尿苷（dFdU），从而显著削弱药物的抗肿瘤作用。进一步研究表明，清除瘤内细菌可恢复肿瘤对吉西他滨的敏感性，并有望在维持疗效的同时降低给药剂量。该研究为阐明微生物介导的肿瘤化疗耐药机制及其干预策略提供了新的理论依据。
● 第一作者：彭俊峰、李美霞、牛婷、李居东
● 通讯作者：丁侃（dingkan@simm.ac.cn）、邵成浩（shaochenghao_czyy@163.com）、李川（chli@simm.ac.cn）、李美霞（limei@simm.ac.cn）
● 主要单位：中国科学院上海药物研究所、海军军医大学第二附属医院、上海科技大学等
研究亮点
● 结合16S rRNA测序与大规模培养组学，首次确立霍氏肠杆菌（E. hormaechei）为胰腺癌中驱动化疗耐药的关键瘤内细菌。
● 明确了由长亚型胞苷脱氨酶（CDDL）主导的灭活机制，且 cddL 基因缺失可显著逆转体内外的吉西他滨耐药。
● 提出抗生素联合化疗的新策略，不仅能靶向清除瘤内活菌，且能在维持等效抗肿瘤活性的同时实现50%的化疗减量。
● 泛癌种分析揭示 Enterobacter spp. 在多种实体瘤中广泛存在，表明瘤内细菌介导的药物失活是一种广谱的肿瘤耐药机制。
研究摘要
吉西他滨化疗耐药严重削弱了胰腺癌患者的临床疗效与生存获益，但其潜在的微生物驱动机制仍不明确。本研究通过整合16S rRNA基因扩增子测序与114例临床样本的大规模可培养组学分析，鉴定出霍氏肠杆菌（Enterobacter hormaechei）为胰腺癌瘤内的重要定植菌之一。研究表明，该菌可通过cddL 编码的一种长亚型胞苷脱氨酶，将吉西他滨酶促转化为无活性代谢物2',2'-二氟脱氧尿苷（dFdU），从而介导化疗耐药。酶动力学分析显示，该酶具有较高催化活性（Km = 0.22 mM，kcat = 194.05 s-1）；在缺失cddL基因后，药物敏感性可被恢复。体内实验进一步表明，抗生素联合治疗可有效清除瘤内细菌并增强吉西他滨的抗肿瘤效果，使药物剂量在不降低疗效的前提下降低50 %。此外，泛癌分析结果提示，Enterobacter在多种实体瘤中均具有较高检出率。上述结果阐明了cddL介导的微生物化疗耐药机制，并提示瘤内E. hormaechei可作为优化吉西他滨治疗方案的潜在干预靶点。
