翻译：尔墨；
审稿：Yifan Xiao M.D.; Justin Ling, MD, MS;
Evan Debevec-McKenney; Sam Gillespie; Filip Vasiljevic; Ursula Florjanczyk, MS；
传送：Osmosis.org/invite/Z06Dhl1；
非甾体抗炎药（Non-steroidal anti-inflammatory Drugs; NSAIDs）主要用于治疗炎症、疼痛和发热。
非甾体抗炎药可抗炎、镇痛、解热
这些情况与被称为前列腺素（prostaglandins）的促炎性化学物质（pro-inflammatory chemicals）的产生有关。非甾体抗炎药通过减少前列腺素的产生，从而抗炎、镇痛和解热。
1. 炎症的生理机制 Physiology of Inflammation
为了理解非甾体抗炎药是如何工作的，首先我们需要简单地谈谈炎症（inflammation），炎症是人体对有害刺激的反应，比如感染或损伤。
炎症：COX-1 & COX-2
在发生炎症时，免疫细胞利用磷脂酶A2（phospholipase A2）来摄取膜磷脂以制备二十碳多不饱和脂肪酸（20-carbon polyunsaturated fatty acid），称为花生四烯酸（arachidonic acid）。
花生四烯酸是环加氧酶（cyclooxygenase; COX）的底物（substrate）。环加氧酶以两种不同的构型（isoforms）存在：COX-1和COX-2。
COX-1是一种组成酶（constitutive enzyme），意味着它总是有活性的；
而COX-2是一种诱导酶（inducible enzyme），意味着它必须被激活才能发挥作用，通常由炎症时的免疫细胞和血管内皮细胞触发。
两种酶都产生前列腺素E2（prostaglandin E2; PGE2）和前列环素（prostacyclin; PGI2），它们引起血管舒张（vasodilation）并趋化（attract）各种免疫细胞到该区域。它们还作用于感受疼痛的神经元（伤害感受器「nociceptors」），并通过降低其激活阈值使它们对刺激更敏感。
炎症：PGE2 & PGI2
最后，它们刺激下丘脑（hypothalamus）以增加体温，引起发烧。前列腺素E2还具有其他作用：例如引起子宫收缩（uterine contractions），减少胃酸分泌并增加保护性黏液的产生。
因此，在炎症、疼痛或发烧时，NSAIDs可用于抑制环加氧酶和减少前列腺素的产生。
2. 药物作用机制 Mechanism of Action
根据与这些酶的相互作用的方式，NSAIDs分为两大类：
NSAIDs 分类
不可逆的COX抑制剂（irreversible COX inhibitors），如阿司匹林（aspirin）；
可逆的COX抑制剂（reversible COX inhibitors），即非阿司匹林NSAID（non-aspirin NSAIDs）。非阿司匹林NSAIDs可进一步细分为2组：
非选择性COX抑制剂（non-selective COX inhibitors），包括布洛芬（ibuprofen）等常用药物，及
选择性COX-2抑制剂（selective COX-2 inhibitors），如塞来昔布（celecoxib）。
2.1. 不可逆COX抑制剂：阿司匹林 Aspirin
现在让我们从阿司匹林（aspirin）开始，也称为乙酰水杨酸（acetylsalicylic acid），它通过不可逆地抑制COX-1和COX-2发挥作用。阿司匹林口服（perorally）给药，大部分吸收发生在回肠（ileum）。
一旦被吸收入血，阿司匹林通过共价乙酰化（covalent acetylation）不可逆地抑制血小板上的COX-1，从而减少血小板中血栓素A2（thromboxane A2）的产生。由于血栓素A2是血小板活化剂（platelet activator），这使得阿司匹林可用作 抗血小板药物（antiplatelet medication）。
不可逆COX抑制剂：阿司匹林
由于阿司匹林不可逆地阻止血小板合成新的COX-1，阿司匹林的作用将持续存在，直到产生足量的能够产生COX-1的新血小板。这导致出血时间增加，而不影响PT（凝血酶原时间）或PTT（部分促凝血酶原激酶时间）。
接着，在肝脏中，阿司匹林被代谢成水杨酸盐（salicylate）；水杨酸盐不具有抗血小板作用，但它具有抗炎特性（anti-inflammatory properties）。水杨酸盐通过抑制COX-2起作用，从而减少前列腺素的产生，导致解热镇痛抗炎的效应。因此，它通常用于治疗头痛和肌肉骨骼疼痛。
它还用于慢性疼痛如骨关节炎（osteoarthritis）、类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis）和强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis）的短期治疗。
阿司匹林 适应症、剂量
值得注意的是，阿司匹林的作用是剂量依赖性的（dose-dependent）：
低剂量（低于300毫克/天）作为抗血小板药物；
中剂量（300至2400毫克/天）作为解热和镇痛药（antipyretic and analgesic）及
高剂量（高于2400毫克/天）作为抗炎药（anti-inflammatory medication）。
81毫克 片剂形式（tablet）的低剂量或“婴儿阿司匹林”被长期使用以帮助血栓高风险人群预防心脏病发作、中风和血凝块形成。
2.2. 可逆性COX抑制剂
2.2.1. 非选择性COX抑制剂 Non-selective COX inhibitors
好！说到非选择性COX抑制剂，它们可逆地抑制COX-1和COX-2。
该类中的常见药物包括布洛芬（ibuprofen）、萘普生（naproxen）、酮咯酸（ketorolac）、吲哚美辛（indomethacin）、舒林酸（sulindac）、美洛昔康（meloxicam）等。
以上药物都可以口服，但酮咯酸、布洛芬和吲哚美辛是仅有的可以肠外（parenteral）给药的NSAIDs。就像阿司匹林一样，这些药物也能 抑制COX-1 来发挥 抗血小板（antiplatelet）作用；但由于它们是可逆性抑制剂，因此它们的作用是短暂（transient）的，不能提供与阿司匹林相当的益处。
非选择性COX抑制剂
如果与阿司匹林合用，它们甚至会竞争COX-1上的结合位点，这会导致阿司匹林的抗血小板作用降低。
接着，这些药物也可以抑制COX-2，从而解热、镇痛和抗炎，因此它们具有与阿司匹林相同的适应症（indications）。
但是，布洛芬、萘普生和吲哚美辛也用于急性痛风发作（acute gout attack）期间的抗炎；此时应该避免使用阿司匹林，因为它与尿酸（uric acid）在肾脏中竞争排泄，这可能会加重痛风的症状。
吲哚美辛还用于闭合新生儿（neonates）和早产儿（premature infants）的动脉导管（patent ductus arteriosus）；而酮咯酸用于治疗术后严重的急性疼痛。
2.2.2. 选择性COX-2抑制剂 Selective COX-2 inhibitors
现在到了选择性COX-2抑制剂，这类的主要药物是塞来昔布（celecoxib）。
选择性COX-2抑制剂：塞来昔布
塞来昔布可逆地抑制COX-2，因此它可以像其他NSAIDs一样治疗疼痛和炎症。
由于它不影响COX-1，因此缺乏见于阿司匹林的抗血小板作用。另一方面，不像可逆的非选择性COX抑制剂，它不与阿司匹林竞争COX-1，因此它可与阿司匹林联合使用而不降低其抗血小板的作用。
3. 副作用 Side Effects
副作用方面，阿司匹林和非选择性COX抑制剂都可以通过阻断体内许多部位的COX-1而引发问题。
3.1. 胃肠道副作用 GI
NSAIDs对胃肠道的副作用
抑制胃内的COX-1会降低保护（胃黏膜）细胞的「cytoprotective」前列腺素的浓度，从而导致胃炎（gastritis）、胃溃疡甚至出血。
与阿司匹林相比，可逆性COX-1抑制剂引起的胃肠道问题较少。
由于不影响COX-1，选择性COX-2抑制剂如塞来昔布引起的胃肠道副作用最少。
3.2. 肾脏 Kidney
在肾脏中，所有非甾体抗炎药都会抑制 COX-2，降低扩张肾动脉的前列腺素水平，导致肾血流量减少。
这种血流减少会使肾脏误以为低血压，因此为了增加血压，它们会激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system），从而导致高血压。
NSAIDs对肾脏的副作用
一个有趣的事实是，小剂量阿司匹林实际上可以降低血压，但只在睡前服用有效。这背后的机制仍在研究中，但大剂量阿司匹林和所有其他非甾体抗炎药一样会增加血压。
当肾脏的血流减少时，会导致急性肾损伤（acute kidney injury），这在老年人和有潜在心脏、肝脏或肾脏疾病的人中尤为明显。
此外，这些人长期滥用（chronic abuse）非甾体抗炎药可导致镇痛性肾病（analgesic nephropathy），表现为慢性肾炎或肾乳头坏死（renal papillary necrosis）。
3.3. 其它副作用 Others
其他副作用包括可能导致如 Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症（toxic epidermal necrolysis）和 过敏反应（anaphylactic reactions）等副作用的超敏反应（hypersensitivity reactions）。
NSAIDs的其它副作用：超敏反应
值得注意的是，对一种非甾体抗炎药有超敏反应的个体，由于 交叉过敏（cross-hypersensitivity），在服用其他非甾体抗炎药时也会有同样的反应。
患有鼻息肉和哮喘的人也更容易出现非甾体抗炎药超敏，这三者合称为 Samter三联症（Samter’s triad），或阿司匹林加重性呼吸系统疾病（aspirin exacerbated respiratory disease）。
3.4. 阿司匹林副作用 Side Effect of Aspirin
需要特别注意阿司匹林的药物特有副作用。
首先，不能用于病毒感染的儿童退烧，因为它可能导致瑞氏综合症（Reye’s syndrome），这是一种以肝损伤和进行性脑病（progressive encephalopathy）为特征的疾病。
然而，阿司匹林可用于患有川崎病（Kawasaki’s disease）的儿童退烧。
阿司匹林副作用
其次，阿司匹林过量（overdose）可能致命。水杨酸盐中毒（salicylate poisoning）的早期症状包括耳鸣（tinnitus）、耳聋、头痛和呕吐；而高剂量水杨酸盐可直接刺激呼吸中枢（respiratory center），引起过度通气（hyperventilation）和呼吸性碱中毒（respiratory alkalosis）。
此外，随着剂量的增加，水杨酸盐开始抑制在需氧途径（aerobic pathway）中产生能量的氧化磷酸化（oxidative phosphorylation）。因此，机体转为产生乳酸的无氧途径（anaerobic pathway），乳酸的增加最终导致阴离子间隙升高（elevated anion gap）的代谢性酸中毒（metabolic acidosis）。
随着血液pH值的降低，水杨酸盐更多地转变（shifts towards）为非电离形式的水杨酸（salicylic acid）。水杨酸很容易越过血脑屏障，引起癫痫发作甚至昏迷（coma）。
治疗阿司匹林过量副作用
需要注意的是，阿司匹林过量并没有特效的解药（specific antidote）；相反，治疗方法包括服用能够结合阿司匹林、防止其在胃肠道吸收的活性炭（administration of activated charcoal）；通过碳酸氢钠碱化尿液（alkalization of urine），有利于水杨酸盐排泄；通气支持（ventilatory support）；以及酸碱失衡的处理。
4. 记忆宫殿 Mnemonic: Memory Palace
现在，我们来用一个简单有趣的助记口诀，帮助高效记住上述药物！首先，想象一家养满公鸡的养鸡场，来代表抑制COX酶的非甾体抗炎药。
4.1. 不可逆COX抑制剂 助记
在第一个笼子里，有两只死公鸡（COX 谐音）：一只有两个头，代表COX-2；一只有一个头，代表COX-1。这些公鸡是死的（dead），这是为了帮助你记住这个鸡笼里含有不可逆性COX抑制剂（non-reversible COX inhibitors）。
杀死这两只鸡的是两个巨大的代表阿司匹林的弹簧（Aspirin 谐音 spring），你可以看到它们从公鸡胸口戳出。
不可逆COX抑制剂：助记（蓝圈内）
适应症方面，可以看到盛鸡肉的餐盘也碎了一地，来代表阿司匹林的抗血小板（antiplatelet）作用。有一个温度计代表它的解热（antipyretic）作用。温度过高以致燃烧，代表它的抗炎（anti-inflammatory）作用。
4.2. 可逆的非选择性COX抑制剂 助记
在下一个鸡笼里，我们也有2只类似的公鸡，代表COX-1和COX-2，但是它们还活着，因为我们的可逆性COX抑制剂（reversible COX inhibitors）就在这个鸡笼里。
可逆性的非选择性COX抑制剂：助记（蓝圈内）
这两只公鸡都目睹了第一个笼子里同伴的下场，所以他们采取了预防措施：一只穿着代表布洛芬的防弹背心（bulletproof 谐音 ibuprofen），另一只正在读医学书籍，因为他对吲哚美辛感兴趣（into medicine 谐音 indomethacin）；这本书把他难哭了，所以让我们给他一盒代表萘普生的餐巾纸（napkin 谐音 naproxen）。最后，作为额外的预防措施，防弹鸡把代表酮咯酸的鸡笼钥匙撕成了两半（tore the key to the coop 谐音 ketorolac）。
适应症方面，所有这些药物都被用来治疗疼痛、炎症和发烧，所以这个笼子里还有一个燃烧的温度计。不同于阿司匹林，这些药物也可被用于痛风，因此让我们在火焰画上正受炙烤的有尿酸结晶的大脚趾。
对于药物特定的适应症，有一位小小外科医生正在尝试修复钥匙，因为酮咯酸是在术后使用的。吲哚美辛是用来封闭动脉导管未闭的，所以在医学书上，让我们放一张内有鸭脸的心脏（patent ductus arteriosus 谐音义 heart with a duck face inside）图片。
4.3. 可逆的选择性COX-2抑制剂 助记
最后一个鸡笼只有一只活的双头公鸡；这就是我们放置可逆的选择性COX-2抑制剂的地方。
可逆的选择性COX-2抑制剂：助记（蓝圈内）
所以我们可以看到这两个鸡头正在为一根芹菜（celery 谐音 celecoxib 塞来昔布）打架。
因为塞来昔布和可逆的非选择性COX抑制剂具有相同的适应症，所以这个鸡笼里也有类似的在燃烧温度计上炙烤的痛风大脚趾。
4.4. 非甾体抗炎药副作用 助记
副作用方面，我们把出血的胃放在每个鸡笼外，代表胃炎和胃溃疡；出血最严重的是在阿司匹林鸡笼前的胃，不那么严重的在可逆的非选择性的鸡笼；几乎没有出血的是在塞来昔布鸡笼前的胃，因为它不影响胃内的COX-1。
接下来，我们将一个颈部套着血压计袖套（blood pressure cuff）的濒死肾脏放在三个笼子前面，因为所有的非甾体抗炎药（NSAIDs）都会影响 COX-2，从而可能导致肾损伤和高血压。
NSAIDs 副作用：助记
交叉过敏方面，我们把“X”形板钉在每个鸡笼（每种NSAIDs）的门板上。
在阿斯匹林鸡笼门前的地上，有一个代表 Samter三联征 的三角形：一个顶点在交叉过敏的门板附近，另一个顶点画有哮喘吸入器（asthma inhaler），最后一个顶点是一个大鼻子，鼻孔里长出了息肉。
最后，让我们去阿司匹林鸡笼的顶部看看它的一些特殊副作用：
首先，有一片吃了一半的黑麦面包（Rye 谐音 Reye），代表瑞氏综合征。
接着，阿司匹林过量方面：
有一个年轻人代表早期症状：他戴着耳机，代表耳毒性（ototoxicity）通过吸管吸食（snort）苏打水，代表呼吸性碱中毒（respiratory alkalosis）；
旁边是一个老年人代表晚期症状：他因中枢神经系统中毒（CNS toxicities）而昏迷，旁边是溢出的金属罐装酸性苏打水，代表代谢性酸中毒（metabolic acidosis）。
5. 小结 Summary
得，简单回顾一下！NSAIDs，即 非甾体抗炎药（Non Steroidal Anti-Inflammatory Drugs），通过抑制COX酶发挥作用。
NSAID 小结：适应症 & 副作用
不可逆的COX抑制剂（Irreversible COX inhibitors）包括非选择性的阿司匹林，对COX-1和COX-2都有抑制。
可逆性的COX抑制剂（Reversible COX inhibitors）包括非选择性的布洛芬（ibuprofen）等药物 及 选择性的COX-2抑制剂 塞来昔布（celecoxib）等。
所有的NSAIDs都可以用来治疗疼痛、炎症和发烧，但只有阿司匹林被用作抗血小板药物。
NSAIDs的常见副作用包括胃病、肾损伤、高血压 & 过敏反应。
最后，阿司匹林过量有潜在的致命性，并且可能导致听力损害、呼吸性碱中毒、代谢性酸中毒和昏迷。
5.1. 思维导图自测
这里有一张包含所有助记方法的思维导图；看看你是否能识别出来相关药理概念——
NSAIDs 思维导图 自测
思维导图自测答案 翻转一下
NSAIDS 助记思维导图
【转自请注明出处B站“Osmosis中文”】
