二、作用机理（1971 年约翰・韦恩团队阐明）

1.  组织受损 / 细菌入侵，免疫细胞激活磷脂酶，细胞膜磷脂水解释放花生四烯酸。

2.  花生四烯酸在环氧合酶（COX）催化下生成前列腺素 H₂，再转化为前列腺素、血栓素。 

o  前列腺素：炎症核心介质，扩张血管、增加血管通透性、招募白细胞，敏化痛觉神经末梢，产生红、肿、热、痛。命名来源：最早在精液发现，误判由前列腺分泌，实际全身组织广泛存在。

o  血栓素：促使血小板聚集止血；过度生成会造成血管堵塞，加重微循环与组织损伤。

3.  非甾体抗炎药原理：分子结构类似花生四烯酸，竞争性抢占环氧合酶结合位点，阻断花生四烯酸催化，减少前列腺素合成。 

o  效果：减轻红肿；下调前列腺素对下丘脑作用，退烧；降低痛觉神经敏感度，实现镇痛抗炎。

o  局限：不能消除病因；仅降低痛觉敏感性，不能完全阻断痛觉信号。对神经病理性疼痛、中枢痛、部分内脏绞痛效果很差；重度创伤、术后剧痛需要联合其他止痛药。无成瘾性，适合轻中度疼痛长期控制（关节痛、牙痛、头痛、痛经）。

4.  额外发现：阿司匹林还可以抑制血栓素，抗血小板、预防血栓，用于心梗等血栓疾病；过量会凝血障碍。禁忌人群：肝病、血友病、孕妇；术前一周停用。

5.  阿司匹林副作用：胃肠道刺激；大剂量水杨酸中毒（头痛恶心、耳鸣、视力下降、脱水、精神错乱）；少数人荨麻疹、过敏性休克、阿司匹林哮喘。

三、后续经典非甾体抗炎药研发

1.  吲哚美辛（消炎痛，默克）：镇痛效力是阿司匹林 20–30 倍，快速控制急性痛风关节炎、偏头痛、顽固性发热；副作用更强，长期使用增加心梗、卒中、急性肾损伤风险，一般作为二线备选。

2.  布洛芬 

o  抗炎效力约阿司匹林 2–3 倍；1969 上市；1984 FDA 批准为非处方药；列入 WHO 基本药物清单，是全球主流镇痛药物。长期大剂量服用会提升心血管事件风险。

o  日本 EVE 止痛药：布洛芬 + 无水咖啡因，宣称快速镇痛舒缓紧张；部分版本含有丙戊酰脲，可能诱发血小板减少性紫癜，多国禁用，国内未明令禁止，跨境可购，需警惕不良反应，很多痛经女性使用。

3.  70 年代新药：酮洛芬、双氯芬酸、萘普生，抗炎镇痛强于布洛芬 

o  双氯芬酸：镇痛最强，适合急性疼痛；口服对胃肠、肝肾损伤更高。

o  萘普生：半衰期长，血药浓度稳定，适合慢性炎症；安全性更好，美国心脏协会推荐，适合心血管风险人群。

o  酮洛芬：效果接近萘普生。

规律总结：非甾体抗炎药普遍存在疗效和安全性的权衡，抗炎越强，副作用风险越高。

四、COX 亚型发现与选择性 COX-2 抑制剂

1.  1991 年，发现环氧合酶存在两种亚型 

o  COX-1（生理性）：维持胃黏膜保护、血小板功能等基础生理；抑制它会带来胃溃疡、出血、肾损伤等副作用。

o  COX-2（病理性）：炎症刺激下大量表达，合成前列腺素产生疼痛炎症。

传统 NSAIDs 同时抑制 COX-1、COX-2，所以抗炎同时伴随胃肠道副作用。研发目标：只抑制 COX-2，保留 COX-1 保护作用。

2.  塞来昔布（希乐宝，辉瑞 1998 上市），全球首个选择性 COX2 抑制剂：镇痛效果和传统药物接近，胃肠道安全性更好，不影响血小板、不干扰凝血；用于类风湿关节炎、强直性脊柱炎、急性痛风。

3.  罗非昔布（万络，默克 1999 上市），第二个 COX2 抑制剂：对 COX2 抑制强度远超 COX1，胃肠道溃疡发生率相比传统 NSAIDs 降低约 50%，曾是重磅明星药。 

o  危机：2004 紧急撤市，会显著提升心梗、中风死亡风险；临床试验阶段已有相关迹象，但药企淡化数据、监管审批迟缓。

o  类比事件：和奥施康定相似，从 “神药” 到神话崩塌。

4.  同类药物后续风险：塞来昔布长期大剂量使用，可能水肿、升高血压；高血压患者慎用；有心血管病史、孕晚期禁用。后续开发依托考昔、帕瑞昔布等优化版本，用于临床。

现状：无论是非选择性 COX 抑制剂，还是选择性 COX-2 抑制剂，无法做到强效同时绝对安全。用药原则：短期、最低有效剂量。

五、对乙酰氨基酚（扑热息痛）

•  作用：主要作用中枢，抑制脑内环氧合酶，减少中枢前列腺素，解热镇痛；对外周 COX 抑制弱，几乎无抗炎效果，所以是否归属于 NSAIDs 存在争议。

•  适用场景：优先用于非炎症性疼痛（腰痛头痛），或者需要退热；适合胃肠道、心血管、出血高风险人群。

•  风险：长期大剂量使用存在肝毒性。

六、临床药物选择方案

1.  急性疼痛（痛风、术后痛）：优先双氯芬酸，短疗程。

2.  慢性炎症：萘普生首选。

3.  原发性痛经、牙痛一线：布洛芬。

4.  智齿持续发炎 / 牙龈脓肿：萘普生（半衰期长），可联合对乙酰氨基酚增效；必要时加抗生素抗感染。拔牙禁止阿司匹林，会升高出血风险。

5.  风险人群用药策略 

o  胃肠风险高：优先外用凝胶 / 贴剂，减少口服。

o  心血管风险高：优先萘普生；避开双氯芬酸、COX2 抑制剂。

o  肾功能不全：仅必要时短期低剂量使用，监测肾功能电解质。

o  老年人：优先外用制剂，规避全身不良反应。

o  孕妇，尤其孕晚期：全部 NSAIDs 禁用，可能造成胎儿动脉导管早闭；必要时遵医嘱使用对乙酰氨基酚。

o  阿司匹林哮喘：禁用全部非选择性 NSAIDs，可诱发支气管痉挛；普通哮喘慎用。

o  儿童：病毒感染期间服用阿司匹林会引发瑞氏综合征（线粒体损伤、多器官损伤，罕见但致死）。除非川崎病、幼年特发性关节炎等特殊疾病，各国不再用阿司匹林给儿童退热；儿童退热镇痛首选布洛芬混悬液、对乙酰氨基酚混悬液。