精准医学与蛋白组学关注国内外蛋白组学、蛋白修饰组学应用领域的科研进展，普及蛋白组学在生命科学及基础医学研究中的应用，一起交流学习。如有侵权请联系后台删除
胆道癌（BTC）是一种罕见但高度侵袭性的恶性肿瘤，70%患者初诊即晚期，大多数患者无法从免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗中获益，目前缺乏能够动态监测肿瘤微环境(TME)变化和预测免疫治疗响应的生物标志物。
现有组织学生物标志物存在侵入性强、时空异质性高、无法动态反映肿瘤微环境变化等局限。尿液作为一种无创、可重复获取的样本来源，其蛋白质组可反映全身生理状态及肿瘤微环境动态，近年来在肿瘤生物标志物研究中展现出巨大潜力。但在肿瘤免疫治疗领域的应用尚未被探索。
10月28日，中国医学科学院北京协和医院赵海涛等团队在Gut（IF=26.2）发表了题为“Dynamic urinary proteomics integrates single-cell and spatial transcriptomics to reveal tumour microenvironment and predict immunotherapy response in biliary tract cancer”的最新科研成果。该研究基于211例尿液样本，采用尿液蛋白质组学与平行反应监测（PRM）质谱技术，系统分析了胆道癌患者接受ICI治疗前后的尿液蛋白质组动态变化，揭示了尿液蛋白质组与肿瘤微环境的关联。此外，研究构建的包含4个尿液蛋白（PTPN13、SUB1、MICAL-L1、VARS1）的机器学习预测模型，为胆道癌免疫治疗提供了首个非侵入性、精准的动态监测工具。
1、尿液蛋白质组学特征能反映患者的免疫治疗响应状态
为明确免疫治疗响应对患者尿液蛋白组学特征的影响，研究首先比较了治疗前获得持久临床获益(DCB)与非持久获益(NDB)患者的尿液蛋白质组差异，结果发现了133个差异表达蛋白，肝脏特异性蛋白占比较高，体现了胆道癌的生物学特性。
GO显示DCB患者的尿液蛋白显著富集于免疫激活与炎症反应通路，而NDB患者则与促肿瘤生成过程相关。以上结果表明治疗前尿液蛋白质组特征能够反映患者对免疫治疗的潜在响应状态。
2、动态尿液蛋白组可反映治疗过程中的免疫状态和肿瘤微环境变化
进一步的，研究针对配对的治疗前和治疗后患者的尿液进行了蛋白质组学分析，结果共鉴定到181个DEPs，这些差异表达蛋白主要富集于先天免疫途径。分组分析后发现，DCB组患者治疗后表现出NF-κB、TNF信号通路及抗原呈递相关蛋白的上调，而NDB组则富集于血管生成和TGF-β信号通路。
接下来，研究分析了治疗后更多时期的尿液蛋白组数据发现，不同疗效患者的蛋白质组随时间呈现截然不同的变化轨迹：治疗响应者(PR)和进展者(PD)分别与肿瘤负荷减少和免疫激活、以及促肿瘤信号通路激活相关。以上结果表明尿液蛋白质组学可以无创地、非侵入性地动态反应ICI治疗过程的免疫状态和肿瘤微环境的动态变化。
3、基于尿液蛋白预测模型的构建
基于133个DEPs，研究团队通过机器学习方法开发了一个包含4个尿液蛋白质(PTPN13、SUB1、MICAL-L1、VARS1)的预测模型(4-UP)。该模型在训练集、验证集均表现出优异的预测性能（AUC分别为0.950和0.867），并通过PRM-MS在独立的外部验证队列中得到确认（AUC=0.805）。
值得注意的是，该模型在不同临床亚组(包括CA19-9阴性患者)、不同BTC亚型及治疗方案中均保持稳定的预测能力。此外，该模型还可用于早期（1.5–3个月）治疗反应的预测，为“实时免疫治疗导航”提供切实可行的无创替代方案。
4、PTPN13+恶性细胞调控肿瘤微环境促进免疫治疗响应
进一步的研究发现，PTPN13主要在上皮细胞中表达，且在DCB患者中表达更高。功能分析显示PTPN13+上皮细胞表现出促凋亡表型和肝细胞样分化特征，而PTPN13-细胞则与上皮-间质转化和缺氧相关。
CellChat分析显示PTPN13+上皮通过FAS、TNF、TRAIL三条通路与免疫细胞互作，促进凋亡信号传导。体内外实验证实，敲低PTPN13可显著促进肿瘤增殖并抑制凋亡，提示其发挥肿瘤抑制因子的功能，及其作为治疗靶点的潜力。
综上所述，该研究通过动态的尿液蛋白组学，揭示了尿液蛋白质组在动态监测肿瘤免疫状态、预测治疗反应方面的独特优势。研究不仅构建了具有高预测性能的无创生物标志物预测模型，还深入揭示了PTPN13作为关键调控因子在塑造促凋亡肿瘤微环境、增强免疫治疗响应中的机制。为临床实现个体化免疫治疗提供了可行的无创解决方案，具有重要的转化医学价值。
景杰生物基于自主研发的富集材料，结合先进的10X蛋白质组学，对尿液蛋白质组学的前处理平台和质谱平台进行技术革新，大大提高了尿液样本蛋白质组学分析的鉴定灵敏度、检测深度、定量准确性，实现内测总检测深度近8000。截至目前，景杰生物已经累计检测了数千个样本，为深入探究泌尿系统及非泌尿系统诸多疾病机制、生物标志物发现等方面创造无限可能，欢迎各位老师前来咨询！
