引言
新冠疫情的爆发使mRNA疫苗这一革命性技术迅速进入公众视野。作为一种高效且安全的疫苗平台，mRNA疫苗不仅在传染病预防中展示了卓越性能，其成功应用于COVID-19防控，也激发了科学界探索其在其他领域的潜力。近年来，研究者将目光转向肿瘤治疗，希望通过mRNA技术激活机体免疫系统以清除癌细胞（图1）。
在此背景下，上海交通大学瑞金医院依托其强大的科研和临床实力，在mRNA肿瘤疫苗领域开展了一系列前沿研究。包括针对KRAS等高频突变设计的单靶点疫苗（KRAS G12V mRNA疫苗）和个性化mRNA新抗原疫苗（mRNA-0523-L001），同时也取得了令人鼓舞的成果。这些研究不仅填补了国内肿瘤疫苗领域的空白，也为mRNA技术在肿瘤治疗中的转化与应用注入了新动能。
图1 肿瘤免疫治疗中的mRNA疗法[1]
一、mRNA肿瘤疫苗概述
恶性肿瘤是全球主要死因之一。目前传统疗法如手术、化疗和放疗虽能在一定程度上控制疾病，但往往伴随严重副作用，且部分患者可能因耐药性或复发而面临治疗困境。免疫疗法的兴起为癌症治疗带来了新的希望。其中，mRNA肿瘤疫苗通过递送编码肿瘤相关抗原或新抗原的mRNA，激发机体免疫系统识别并消灭肿瘤细胞，成为最具潜力的治疗策略之一（图2）。
根据设计策略，mRNA肿瘤疫苗可分为两类：靶向特定抗原的通用型疫苗和根据患者肿瘤基因突变特征定制的个性化疫苗。前者靶向广泛表达的肿瘤抗原，如KRAS突变、HER2等，适用于同类型肿瘤患者；后者根据患者的肿瘤基因突变特征定制，能够提高疗效并降低脱靶风险。上海交通大学的研究团队在上述两个方向均取得了进展，分别开发了单靶点mRNA肿瘤疫苗（KRAS G12V mRNA疫苗）和个性化的mRNA新抗原疫苗（mRNA-0523-L001）。
图2 mRNA对体内肿瘤的调节机制[2]
二、单靶点mRNA肿瘤疫苗
KRAS G12V mRNA疫苗是上海交通大学瑞金医院沈柏用教授团队开发的一款单靶点mRNA肿瘤疫苗[3]。KRAS基因突变是多种恶性肿瘤的重要驱动因子，研究显示KRAS G12V变体在HLA-A*11：01型患者中被认为是理想的新抗原候选物。在初步研究应用中，该疫苗联合PD-1抑制剂帕博利珠单抗，成功缩小了两名晚期癌症患者的肿瘤，展现出显著的治疗潜力（图3a）。
第一例患者为86岁的女性，诊断为局部晚期胰腺头部癌。在接受KRAS G12V mRNA疫苗联合帕博利珠单抗治疗后，仅经过三轮治疗，第一次随访即显示肿瘤明显缩小（图3b）。第二例患者为69岁的男性，确诊为晚期非小细胞肺癌。在经历六个周期的化疗联合免疫治疗后，虽然肿瘤显著缩小，但患者出现耐药性及严重不良反应，化疗被迫中止。转而接受KRAS G12V mRNA疫苗联合帕博利珠单抗治疗后，患者仅出现轻微发热和注射部位疼痛，无其他明显不良反应。根据RECIST 1.1标准评估，患者达到部分缓解，右肺病灶几乎完全消退，左肺病灶及纵隔淋巴结显著缩小（图3c）。
研究进一步表明，联合治疗方案能够诱发KRAS G12V特异性免疫反应。在患者外周血中，检测到HLA-A*11：01限制性的KRAS G12V特异性CD8+ T细胞。这些多功能细胞毒性T淋巴细胞在抗原刺激下分泌大量IFN-γ和TNF-α，有效杀死肿瘤细胞。此外，TCR测序显示第二例患者扩增的特异性T细胞克隆能够识别KRAS G12V新表位。实验进一步验证了KRAS G12V与HLA-A*11：01的强结合性（图3d-f）。总而言之，KRAS G12V mRNA疫苗与以往研究侧重于低肿瘤负荷术后患者不同，创新性地将焦点放在错过手术机会的晚期患者，表明靶向单一新抗原的mRNA疫苗可作为即用型药物，为胰腺癌、结肠癌及肺癌等晚期患者提供了新的治疗选择，拓宽了mRNA疫苗的潜在应用范围。
图3（a）第一例患者和第二例患者的临床治疗方案；（b）第一例患者疫苗治疗前后肿瘤病灶的CT比较；（c）第一例患者接种疫苗前后多个肿瘤病灶的CT比较；（d-f）联合治疗方案机制研究
三、mRNA个性化新抗原疫苗
mRNA-0523-L001是一款针对晚期内分泌肿瘤患者的个性化mRNA新抗原疫苗，专注于治疗如肾上腺皮质癌、甲状腺髓样癌、胸腺神经内分泌肿瘤及胰腺神经内分泌肿瘤等复杂病例。这些肿瘤的基因组分析显示存在多种体细胞突变，能够生成高质量的肿瘤特异性新抗原，为个性化免疫治疗提供了理论基础。
2024年1月13日，mRNA-0523-L001正式进入临床试验（NCT06141369），旨在评估其安全性、耐受性及初步疗效[4]。研究计划招募21例患者，重点考察mRNA-0523-L001是否能够诱导新抗原特异性CD4+和CD8+ T细胞反应，同时评估客观缓解率、疾病控制率和无进展生存期。该研究的推进将为个性化mRNA疫苗的开发奠定重要基础。
四、结语
mRNA疫苗的迅速发展为肿瘤免疫治疗带来了革命性变化。上海交通大学瑞金医院在单靶点和个性化mRNA肿瘤疫苗领域的研究，展示了其前瞻性的科研布局和强大的技术实力。尽管目前仍面临一些技术和临床挑战，但随着研究的深入和技术的完善，mRNA肿瘤疫苗有望成为攻克癌症的新利器，为患者带来更长久的生存和更高的生活质量。
参考文献
[1] Alexander Meisel, Steve Pascolo. mRNA Vaccines Against Infectious Diseases and Cancer. healthbook TIMES Onco Hema. 2021;9(3):24-31.
[2] Hussain A, Yang H, Zhang M, Liu Q, Alotaibi G, Irfan M, He H, Chang J, Liang XJ, Weng Y, Huang Y. mRNA vaccines for COVID-19 and diverse diseases. J Control Release. 2022 May; 345:314-333.
[3] Wang X, Wang W, Zou S, Xu Z, Cao D, Zhang S, Wei M, Zhan Q, Wen C, Li F, Chen H, Fu D, Jiang L, Zhao M, Shen B. Combination therapy of KRAS G12V mRNA vaccine and pembrolizumab: clinical benefit in patients with advanced solid tumors. Cell Res. 2024 Sep;34(9):661-664.
[4] https://clinicaltrials.gov/study/NCT06141369
