食管癌中最常见的组织学类型是食管鳞状细胞癌（Esophageal Squamous Cell Carcinoma，ESCC）。在过去，对于晚期或转移性ESCC患者，一线标准治疗是以铂类为基础的双药化疗方案。随着免疫检查点抑制剂在多项临床研究中取得突破性进展，免疫联合化疗已经成为晚期ESCC的一线标准治疗。尽管免疫联合化疗在晚期ESCC患者人群中的大规模使用，然而目前临床发现大量患者因免疫治疗耐药而未能在治疗中实现长久获益。因此，对于一线治疗失败的ESCC患者存在巨大的未满足的临床需求。
为解决这一临床需求，在北京市医院管理中心“扬帆计划3.0“与北京大学肿瘤医院大力支持下，北京臻知医学利用mRNA-LNP技术开发了全球首款治疗食管鳞癌的mRNA肿瘤治疗性疫苗IPM514。
图1 北京臻知医学科技有限责任公司
01 食管鳞癌概述
食管癌是世界上威胁生命最严重的恶性肿瘤之一，其中ESCC作为主要亚型占每年新发病例的约90%。尽管治疗策略不断进步，每年约仍有35万人死于ESCC。近年来，随着基因检测技术的发展，食管鳞癌基因变异及信号通路紊乱致病机理已有研究（图2），但其观察视角单一，且治疗方案并未因此得到改善，目前除了传统治疗方式外，缺乏精准的治疗手段。免疫疗法如免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗、CAR-T疗法等为ESCC患者带来了新的希望。然而，临床受益仅限于少数未出现原发性或获得性耐药的患者[1]。
图2 食管鳞癌多组学分子四分型及其潜在治疗靶标
02 IPM514的设计
在此背景下，臻知医学作为一家专注于肿瘤抗原特异性细胞疗法与mRNA治疗性疫苗的生物技术公司，通过其开创性的利用人工智能/深度学习算法结合“肿瘤免疫多组学数据+免疫学生物技术”交叉反馈研究模式，推出IMMURITHMS®计算平台，建立肿瘤抗原表位库与T细胞受体数据库，为ESCC免疫治疗提供了新的可能。
IPM514是由臻知医学与北京大学肿瘤医院共同开发的一种基于脂质纳米颗粒（LNP）技术的mRNA肿瘤治疗性疫苗，通过肌肉注射的方式，将一套经过优化设计的编码近20个ESCC肿瘤相关抗原表位的mRNA-LNP递送到患者体内。通过将编码特定抗原的mRNA传递到细胞内，疫苗促使细胞合成相应的抗原蛋白，进而激活T细胞和B细胞等免疫细胞，形成针对肿瘤的免疫记忆。这一过程不仅能够识别和攻击已经存在的肿瘤细胞，还能在未来防止肿瘤的复发。在肿瘤治疗中，单一的治疗方案往往难以达到理想的效果。PD-1抑制剂通过解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，使免疫细胞能够更有效地攻击肿瘤。根据临床前研究数据显示，IPM514单药可有效诱导特异性抗肿瘤免疫反应，与PD-1联合使用对IPM514既有特异性抗肿瘤免疫反应有明显增强作用。
此外，上海长海医院湛先保团队在近日公布了一例PD-1单抗联合mRNA个性化癌症疫苗（PCV）治疗晚期ESCC的临床试验（NCT03468244）结果[2]。经过PD-1单抗联合mRNA PCV治疗后，患者达到了部分缓解，表明疫苗治疗激活了特异性免疫系统，进而产生更强的抗原识别和反应能力（图3）[3]。
图3 NCT03468244疫苗设计步骤和患者时间线
03 IPM514临床试验
2024年8月，由北京大学肿瘤医院牵头，臻知医学等多方参与的一项“开放、多中心、评估-mRNA肿瘤治疗性疫苗（IPM514）治疗食管鳞状细胞癌的安全性、耐受性、药代动力学和初步有效性的临床研究”项目（项目代码“IPM514-001”）启动会正式召开[4]。
2024年10月10日，北京大学肿瘤医院与臻知医学正式启动了对IPM514的Ⅰ期临床试验，旨在评估IPM514在食管鳞状细胞癌患者中的安全性、耐受性和初步疗效（NCT06690476）[5]。本研究包括剂量递增期（IPM514单药治疗）、剂量扩展期（IPM514联合抗PD-1抗体）和新辅助治疗队列（IPM514联合抗PD-1抗体、顺铂和紫杉醇）。试验预计招募74名一线治疗失败的无法切除的晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌患者。在剂量递增和剂量扩展阶段确认初步安全性和有效性后，将开展新辅助治疗队列研究，纳入可切除的食管鳞状细胞癌受试者。目前此项研究处于招募阶段，预计2026年10月完成试验。
04 结语
食管鳞癌作为食管癌的主要类型，一直以来都缺乏精准有效的治疗手段。传统治疗方式的效果有限，而免疫疗法的出现为患者带来了新的希望。臻知医学与北京大学肿瘤医院携手研发的IPM514，作为全球首款治疗食管鳞癌的mRNA肿瘤治疗性疫苗，标志着我们在抗击这一恶性肿瘤的道路上迈出了重要一步。通过临床试验的不断推进，IPM514有望为一线治疗失败的食管鳞癌患者提供新的治疗选择，改善患者的生存质量和预后。随着研究的深入，我们期待IPM514能够早日实现临床应用，为更多患者带来福音。
参考文献
[1] Abnet C C, Arnold M, Wei W Q. Epidemiology of esophageal squamous cell carcinoma[J]. Gastroenterology, 2018, 154(2): 360-373.
[2] https://clinicaltrials.gov/study/NCT03468244
[3] Wang B, Peng X, Li J, et al. Personalized mRNA vaccine combined with PD-1 inhibitor therapy in a patient with advanced esophageal squamous cell carcinoma[J]. American Journal of Cancer Research, 2024, 14(8): 3896.
[4] https://bydrug.pharmcube.com/news/detail/8bbb620c60dd83bf57173038c72b718f
[5] https://clinicaltrials.gov/study/NCT06690476
