2019年诺贝尔生理学或医学奖成果依然瞄准癌症

2019年10月7日,三位医学家因在“理解细胞如何感知并适应氧气的作用机制方面做出的突出贡献”,而荣获2019年诺贝尔生理学或医学奖。

图片来源:https://www.nobelprize.org

通俗地讲,他们的发现让我们更加清楚地明白了在不同氧气浓度下,人类和其它动物机体一系列生理变化的基本原理。说白了就是,氧气太少或氧气太多,也就是缺氧和富氧的时候我们怎么活?

值得一提的是,三位科学家已经于2016年获得了拉斯克奖的基础医学奖,这次喜获诺奖,更让拉斯克奖“坐实”了“诺奖风向标”的称号。

下面,就让我们对三位科学家的经历和研究成果做一个简单的概括。

从左往右依次为:Gregg Leonard Semenza  Peter John Ratcliffe  William George Kaelin  (图片来源:https://www.nobelprize.org)

咱们从左边开始,第一位获奖者:格雷格·伦纳德·塞门扎(Gregg Leonard Semenza,生于1956年),美国医学家。他的研究领域专注于生命系统如何利用氧气和调节需氧量等。

他的团队发现HIF-1(缺氧诱导因子-1,本质上是一种蛋白质)所调控的基因能够作用于线粒体呼吸。这种因子能够指导细胞对缺氧状况做出特殊反应,还能够作用于心血管系统,让它采取措施,从而帮助机体尽快恢复正常。这个精密而复杂的过程表现得更宏观点,也有些例子,比如当大家去到高海拔氧气稀缺的地方时,一方面会忍不住大口呼吸,增加氧气的摄入量,一方面血液会调动更多红血球,输送氧气。而塞门扎完成了一项了不起的工作,从细胞分子的层面理解清楚了这些现象。这一机理目前已经被用于多种针对癌症治疗,贫血等疾病的药物研发中。

诺奖官网对于HIF-1因子的机理描述 (图片来源:https://www.nobelprize.org)

从纯科学研究的角度来说,揭示缺氧诱导因子的机理已经是非常重量级的成就了,它让我们更加清晰地理解了人体。然而它的意义不仅于此,HIF-1还为临床医学带来了重大的启示。

在一些与细胞异常增殖有关的疾病,例如癌症组织中,HIF-1存在过度表达的现象。说白了就是,在癌症组织的周围,HIF-1因子表现得极为活跃,甚至可以用机能亢进来形容。

那么,HIF-1和癌症组织又有什么关系呢?

癌症组织是一群十恶不赦、欲求未满的暴徒,它们在体内特定地点疯狂生长,以至于在很小的区域内就会集中大量的细胞、血管及组织等。对于置身于此处的癌细胞来说,由于细胞生长需要消耗大量的能量和氧,其实肿瘤内部是一种非常缺氧的状态。为了摆脱缺氧的困扰,癌细胞必须让肿瘤周边血管更有活力,新生血管网更加密集,从而尽量摆脱缺氧对于自身生长的限制。因此,在癌细胞的驱使之下,HIF-1拼命发挥效能以便让癌细胞获得尽可能多的氧,从而在表观上造成过度表达的现象。

处于形成亢进状态的小鼠视网膜血管网络,可以迅速改善局部缺氧(图片来源:http://www.bureau.tohoku.ac.jp/manabi/manabi38/mm38-45.html)

这给临床医学带来了启发,在对付癌症组织的时候,是不是就可以从HIF-1入手,降低癌细胞能获取到的氧含量了呢?

别着急,这还不是全部的发现。

第二位获奖者带着他的成果正在向我们走来。

彼得·约翰·拉特克利夫(Peter John Ratcliffe,生于1954年),英国医学家、分子生物学家。1972年赴剑桥大学和圣巴多罗买医院学习医学,1978年毕业后转赴牛津,并于1989年建立了自己的新实验室。 

拉特克利夫主要以对缺氧的研究知名。从上世纪80年代开始,他的团队详细考察了红血球生成素的生理作用,这是一种细胞一旦缺氧就会释放的物质。沿着这个研究方向,他们揭开了一系列细胞用于感知氧气的分子机制。

在他介入该领域之前,研究人员们对导致缺氧的分子过程所知甚少。

1989年,当时还是一名肾脏专科医生的拉特克利夫,在实验室开始进行与红血球生成素相关的研究。红血球生成素(Erythropoietin,简称EPO),或称促红细胞生成素,是一种糖蛋白激素,对红细胞的产生有决定性的控制作用。有趣的是,这种重要的物质在人体中的主要合成器官,会随着年龄的变化而变化,在婴幼儿时期,它主要由肝脏合成,而成年后,它主要由肾脏合成。同时,EPO还参与伤口愈合的过程。

那时,人们已经发现,在经历缺氧后,肾脏细胞将会分泌更多EPO,以刺激机体产生更多用来搬运氧的红血球。然而,拉特克利夫很快发现,肾脏细胞并不是唯一会对缺氧发生反应的细胞,数十种人体乃至其它有机体中的细胞,都会在缺氧条件下分泌更多的EPO。基于这一发现,他还在分子层面导出了一种细胞感应氧气的机制。在多种肿瘤组织中,同样会有类似的EPO过量分泌机制以促进对癌细胞的氧气、养分供给。

由于局部供血不足而造成的紫绀,紫色形成的原因是靠近皮肤的血管内出现了大量脱氧后的血红蛋白(图片来源:James Heilman, MD)

最后,第三位获奖者威廉·凯林(William George Kaelin,生于1957年),美国医学家。他于1979年获杜克大学化学学士学位,1982获得杜克大学医学博士学位。毕业后赴约翰霍普金斯医院实习,后转至丹纳-法贝尔癌症研究所。1992年起建立了自己的实验室。1998年成为霍华德·休斯医学研究所研究员。 

他此次获奖的原因同样是对与细胞缺氧相关的分子生物学机理的贡献。

缺氧对于生理学和病态生理学而言都具有重要的研究价值(图片来源:https://www.nobelprize.org)

动物的生命离不开氧气,当我们面临缺氧的局面时,机体便会做出一系列应对措施来予以缓解。对于癌细胞来说,这种失去理智、疯狂生长的细胞团块天然地面临着缺氧的窘迫局面。为了生存繁衍,肿瘤组织将不得不动用浑身解数来为自己筹措氧气。今年荣获诺奖的三位科学家,帮助我们找到了癌症组织的命门之一,为人类医学事业的发展立下了不朽的功勋。


出品:科普中国

制作:中日精英大学联合会

监制:中国科学院计算机网络信息中心

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