万字学习经验，11条最经典信号通路全面总结！（含标志物、抑制剂）

科研根号三

2024年06月03日 12:25

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共54篇

信号通路本质上就是前人研究的比较透彻的一些分子，包括它的调控方式的一个总结。

信号通路的命名，一般以最能体现其特点的分子进行命名。

如TGF-B信号通路是根据配体命名
如RTK信号通路是根据受体命名
如MAPK信号通路是根据关键元件命名
如PI3K-AKT信号通路是根据信号首尾命名

都说走过最难的路是信号通路，11条最经典信号通路一次做全面梳理。

这里还有最新整理的信号通路学习资料，可以免费下载！

1、NF-κB signaling pathway

哺乳动物中NF-κB/Rel家族一共有5个成员，包括 NF-κB2 p52/p100、NF-κB1 p50/p105、c-Rel、RelA/p65 和 RelB。这些蛋白形成二聚化转录因子，可调节基因表达，并可影响到各种不同的生物学过程，包括先天和适应性免疫、炎症、应激反应、B 细胞发育和淋巴器官形成。

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经典和非经典 NF-κB 信号通

NF-κB 激活通过两个主要信号通路发生：经典和非经典 NF-κB 信号通路，两种通路具有不同的激活机制。

经典的NF-κB通路：NF-κB/Rel与IκB结合并被其抑制。促炎症因子，LPS，生长因子和抗原受体激活IKK复合体(包含IKKβ，IKKα和IKKγ／NEMO)，后者磷酸化IκB蛋白，导致IκB蛋白被泛素化和溶酶体降解，于是NF-κB被释放出来。活化的NF-κB进一步被磷酸化激活并转移入核，NF-κB或单独或与其他转录因子如AP-1，Ets和Stat结合诱导靶基因的表达。

经典的NF-κB通路激活：经典的 NF-κB 通路可以被各种刺激物激活，如 TNFα，LPS，IL-1β 等，并通过细胞表面受体，如 IL-1R、TLR，TNFR 以及抗原受体介导，通过各种衔接蛋白和信号激酶 IKK 激活复合物。

非经典NF-kB通路：NF-κB2p100/RelB复合体以未激活的状态停留在胞浆中。一些受体的激活，如LTβR，CD40和BR3激活激酶NIK，激活的NIK而后又激活IKKα复合体，后者对NF-κB2p100的羧基端氨基酸进行磷酸化。磷酸化的NF-κB2 p100被泛素化并被蛋白酶体降解为NF-κB2 p52。最后形成具有完整转录活性的NF-κB2 p52/RelB复合体，转移进入细胞核并起始靶基因转录。

非经典NF-kB通路激活：受到特定 TNF 受体家族成员的刺激 (包括：LTβR，CD40，CD27，CD30，BAFF-R，RANK 等)，这些成员通过募集 TRAF2 和 TRAF3 发出信号。非经典途径中的上游激酶是 NF-κB 诱导激酶 (NIK)。pIKKα 对 p100 的磷酸化至关重要，导致蛋白体加工成 p52，产生激活的 p52/RelB 复合物，它能够转移到细胞核并诱导下游基因表达。

经典和非经典 NF-κB 信号通路，DOI: 10.1016/j.cell.2008.01.020

NF-κB 信号通路标志物总结

研究NF-κB 信号通路常用的抑制剂

在研究信号通路时，通常会使用一些抑制剂来进行研究，我们整理了一些NF-κB 信号通路常用的抑制剂供大家参考选择。如有需要可以联系我们获得更多的产品信息，具体的技术问题也可以直接联系我们。

2、PI3K/Akt signaling pathway

PI3K/Akt 信号通路失调见于多种人类疾病，包括癌症、糖尿病、心血管疾病和神经疾病。在癌症中，已发现两处可增强 PI3K 内在激酶活性的突变。另外，人类肿瘤中 PTEN 常发生突变或缺失。Akt 的活化突变也有报道。Akt 信号转导失调造成人类疾病的频率之高，导致 PI3K 和 Akt 的小分子抑制剂的积极开发达到顶峰。

PI3K可分为3类，其结构与功能各异：

I类PI3Ks：由p110催化亚基和p85调节亚基组成的异二聚体。

II类PI3Ks：缺乏调节亚基，通常作为单体被活化。

III类PI3K：唯一成员VPS34（也称为PIK3C3）在调节自噬和巨噬细胞吞噬作用中发挥重要作用。

其中研究最广泛的为I类PI3K, 此类PI3K为异源二聚体，由一个调节亚基和一个催化亚基组成。调节亚基含有SH2和SH3结构域，与含有相应结合位点的靶蛋白相作用。该亚基通常称为 p85, 参考于优先被发现的亚型(isotype),然而目前已知的6种调节亚基，大小从50至110kDa不等。催化亚基有4种，即p110α, β,δ,γ，而δ仅限于白细胞，其余则广泛分布于各种细胞中。

PI3K的活化

PI3K的活化很大程度上参与到靠近其质膜内侧的底物。多种生长因子和信号传导复合物，包括成纤维细胞生长因子(FGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、人生长因子(HGF)、血管位蛋白I(Ang1)和胰岛素都能启始PI3K的激活过程。这些因子激活受体酪氨酸激酶(RTK)，从而引起自磷酸化。

受体上磷酸化的残基为异源二聚化的PI3Kp85亚基提供了一个停泊位点 (docking site)。然而在某些情况下，受体磷酸化则会介导募集一个接头蛋白(adaptor protein)。比如，当胰岛素激活其受体后，则必须募集一个胰岛素受体底物蛋白(IRS)，来促进PI3K的结合。相似的，当整连蛋白 integrin(非RTK)被激活后，粘着斑激酶(FAK) 则作为接头蛋白，将PI3K通过其p85停泊。但在以上各情形下，p85亚基的SH2和SH3结构域均在一个磷酸化位点与接头蛋白结合。

PI3K募集到活化的受体后，起始多种PI中间体的磷酸化。与癌肿尤其相关的PI3K转化PIP2为PIP3。PI3K激活的结果是在质膜上产生第二信使PIP3, PIP3与细胞内含有PH结构域的信号蛋白AKT和PDK1结合, 促使PDK1磷酸化AKT蛋白的Ser308导致AKT活化。其他PDK1的底物还包括PKC(蛋白激酶C)、S6K(p70S6)和 SG 。AKT, 亦称为蛋白激酶B(PKB)，是PI3K下游主要的效应物。

AKT的作用

活化的AKT通过磷酸化多种酶、激酶和转录因子等下游因子，进而调节细胞的功能。譬如，AKT刺激葡萄糖的代谢：AKT激活AS160(AKT底物，160kDa)，进而促进GLUT4转座和肌细胞对葡萄糖的吸收。AKT也磷酸化GSK3β而抑制其活性，从而促进葡萄糖的代谢和调节细胞的周期。 AKT磷酸化TSC1/2(tuberous sclerosis complex)，可阻止其对小G蛋白Rheb(Ras homology enriched in brain)的负调控，进而使得Rheb富集以及对纳巴霉素(rapamycin)敏感的mTOR复合体(mTORC1)的活化。这些作用可激活蛋白的翻译，增强细胞的生长。

AKT通过下游多种途径对靶蛋白进行磷酸化而发挥抗凋亡作用。ATK激活IkB激酶(IKKα),导致NF-κB的抑制剂 IκB的降解, 从而使NF-κB从细胞质中释放出来进行核转位, 激活其靶基因而促进细胞的存活。AKT磷酸化Bcl-2家族成员BAD，使其与14-3-3结合而阻止其与Bcl-XL结合起始凋亡。此外，AKT能抑制蛋白水解酶caspase-9的活性而阻止凋亡级联反应的激活。肿瘤抑制因子p53为一转录因子，调控凋亡、DNA修复和细胞周期的停滞。Akt能通过磷酸化P53结合蛋白MDM2影响P53的活性, 磷酸化的MDM2转位到细胞核与P53结合, 通过增加P53蛋白的降解而影响细胞存活。Forkhead转录因子FOXO1( 或FKHR)调节涉及多种细胞功能基因的表达，包括凋亡、DNA修复和细胞周期的停滞和葡萄糖代谢等，AKT磷酸化FOXO1，抑制其核转位而阻止其转录激活作用。

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PI3K/Akt 信号通路标志物总结

研究PI3K/Akt 信号通路常用的抑制剂：

3、MAPK signaling pathway

丝裂原活化蛋白激酶 (Mitogen-activated Protein Kinase, MAPK) 作为一个高度保守的丝氨酸/苏氨酸（Ser/Thr）蛋白激酶家族，在许多基本细胞生物学过程中发挥重要作用，包括细胞增殖、分化、运动性(Motility)、应激反应（Stress Response）、凋亡和存活。

常见的 MAPK核心信号分子通路根据下文中提到的“老三”分为三大类型，分别是Erk1/2 或p44/42（细胞外信号调节激酶 1 和 2）、 JNK1-3 (c-Jun 氨基末端激酶 1-3)/ SAPK (应激激活蛋白激酶)、p38，以及近年来研究越来越多的Erk5等。

MAPK是一个典型的四级联信号通路。范围广泛的胞外刺激物（如：分裂素、炎性细胞因子、生长因子、环境功能刺激源），通过细胞膜受体依赖性或非依赖性机制，刺激一个或多个 MAPKK 激酶 (MAPKKK，老大) 的活化, 之后MAPKKK 会磷酸化并激活下游MAPK 激酶 (MAPKK，老二) 并由MAPKK磷酸化并激活 MAP激酶（也就是MAPK, 老三）。活化（即磷酸化）的MAPK继而催化特定 MAPK 活化蛋白激酶 (MAPK-activated Protein Kinase, MAPKAPK，老四) 的磷酸化与激活，（如：RSK、MSK 或 MNK 家族的成员以及 MK2/3/5）。这些 MAPKAPK 发挥增强信号以及介导由不同的 MAPK 调控的广泛细胞生物学功能。虽然大多数 MAPKKK、MAPKK 和 MAPK 对一组底物表现出强烈偏好，但每组之间存在明显的串话（Crosstalk）。

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MAPK通路三个主要亚家族

即ERK，JNK和p38 MAPK（MAPK14）。每一个家族都由特定的细胞外信号启动。

ERK是最经典的MAPK，Raf-MEK-ERK通路是最具代表性的MAPK信号通路，诱导细胞生长和分化。

JNKs的激活与许多癌基因和生长因子介导的途径的转化有关。JNK可以转导造血系统中分化的信号，并可能参与胚胎发育。

p38存在于所有真核生物中，与几乎所有应激类型的细胞反应有关，如细胞凋亡，分化，存活，增殖，发育，炎症和其他应激反应，参与各种脊椎动物细胞分化过程，如脂肪细胞、心肌细胞、成软骨细胞、成红细胞、成肌细胞和神经元。

MAPK信号通路标志物总结

研究MAPK信号通路常用的抑制剂

4、JAK/STAT signaling pathway

JAK-STAT信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。与其它信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。

酪氨酸激酶相关受体

许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT信号通路来传导信号，这包括白介素2~7（IL-2~7）、GM-CSF（粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子）、GH（生长激素）、EGF（表皮生长因子）、PDGF （血小板衍生因子）以及IFN（干扰素）等等。这些细胞因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体。这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点。受体与配体结合后，通过与之相结合的JAK的活化，来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递。

酪氨酸激酶JAK

很多酪氨酸激酶都是细胞膜受体，它们统称为酪氨酸激酶受体（receptor tyrosine kinase, RTK），而JAK却是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。JAK是英文Janus kinase的缩写，Janus在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神。之所以称为两面神激酶，是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定SH2结构域的信号分子。JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2，它们在结构上有7个JAK同源结构域（JAK homology domain, JH），其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。

转录因子STAT

STAT被称为“信号转导子和转录激活子”。顾名思义，STAT在信号转导和转录激活上发挥了关键性的作用。目前已发现STAT家族的六个成员，即STAT1-STAT6。STAT蛋白在结构上可分为以下几个功能区段：N-端保守序列、DNA结合区、SH3结构域、SH2结构域及C-端的转录激活区。其中，序列上最保守和功能上最重要的区段是SH2结构域，它具有与酪氨酸激酶Src的SH2结构域完全相同的核心序列“GTFLLRFSS”。

JAK-STAT信号通路

与其它信号通路相比，JAK-STAT信号通路的传递过程相对简单。信号传递过程如下：细胞因子与相应的受体结合后引起受体分子的二聚化，这使得与受体偶联的JAK激酶相互接近并通过交互的酪氨酸磷酸化作用而活化。JAK激活后催化受体上的酪氨酸残基发生磷酸化修饰，继而这些磷酸化的酪氨酸位点与周围的氨基酸序列形成“停泊位点”（docking site），同时含有SH2结构域的STAT蛋白被招募到这个“停泊位点”。最后，激酶JAK催化结合在受体上的STAT蛋白发生磷酸化修饰，活化的STAT蛋白以二聚体的形式进入细胞核内与靶基因结合，调控基因的转录。值得一提的是，一种JAK激酶可以参与多种细胞因子的信号转导过程，一种细胞因子的信号通路也可以激活多个JAK激酶，但细胞因子对激活的STAT分子却具有一定的选择性。例如IL-4激活STAT6，而IL-12却特异性激活STAT4。

JAK-STAT信号通路标志物总结

研究JAK-STAT信号通路常用的抑制剂

5、TGFβ/SMAD signaling pathway

TGF-β（转化生长因子-β）超家族信号转导在众多生物系统中对细胞生长、分化和发育的调节发挥着重要的作用。

TGF-β超家族包含接近30个生长和分化因子，其中有TGF-βs，活化素(activin)，inhibins和骨形态发生蛋白(BMPs)。下游的跨膜TGF-β受体有两种类型, TGF-β I 型和 II型受体 (TβRI 和 TβRII)，TGF-β与TGF-βII型受体（TGF-βRII）结合后，再激活募集TGF-β I型受体（TGF-β RI）组合后形成二聚体形式的受体复合物。TGF-β RII磷酸化TGF-βRI的甘氨酸-丝氨酸富集区域（GS序列）并活化TGF-β RI的丝氨酸/苏氨酸活性。活化的TGF-β RI反过来又磷酸化受体相关smad蛋白。Smads在细胞质和细胞核之间穿梭，它们结合 DNA 和其他转录机制来调节靶基因的表达。

脊椎动物中目前发现的smad蛋白至少有9种

受体调节的Smads （R-Smads）：Smad 1, Smad 2, Smad 3, Smad 5, Smad 8 and Smad 9

共调节Smads：Smad 4 and Smad 10

抑制性Smads(I-Smads)： Smad 6 and Smad 7

Smad 2和Smad 3参与TGF-β/活化素信号通路，而Smad 1、Smad 5和Smad 9调节BMP信号通路。R-Smads和Smad 4主要位于细胞质中，它们的活性主要受衔接蛋白调节，如Smad锚定受体激活蛋白（SARA）和ELF。Smad 2和Smad 3直接被TGF-β RI磷酸化, 使得构象发生改变从而从受体复合物中释放出来。Smad 4蛋白的MH2结构域识别R-Smads C端的磷酸丝氨酸从而形成异质二聚体复合物（R-Smad/C-Smad）。这些复合物转运至细胞核，核内Smad蛋白与同源DNA结合，吸附力较低，但在转录共激活因子的作用下可增强亲和性。Smad 3 和Smad 4 结合于称为SBE的DNA序列，而Smad 2 通过与Smad 4的相互作用与DNA复合物反应。Smad蛋白在细胞质和细胞核间进行依赖性磷酸化的穿梭对于TGF-β信号的动态调控具重要意义。

在某些情况下，TGF-β信号通路还会影响Smad非依赖通路，涉及 PI3K 和 MAPK 信号通路。Rho GTPase (RhoA) 激活下游的靶标蛋白，例如 mDia 和 ROCK，从而促进细胞伸展相关的细胞骨架分子重构、细胞生长调节，以及胞质分裂。Cdc42/Rac 通过下游的效应器激酶 PAK、PKC 和 c-Abl 调节细胞黏附，然后激活 TGF-β。

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TGFβ/SMAD信号通路标志物总结

研究TGFβ/SMAD信号通路常用的抑制剂

6、Wnt/β-catenin signaling pathway

Wnt/β-Catenin 信号通路在进化中相当保守，参与细胞生命法则、发育、细胞增殖、细胞极化及迁移等过程。

Wnt基因编码庞大的蛋白家族，这些分泌性蛋白富含半胱氨酸，甚至在成体组织中对于发育和维持稳定也起着关键作用。如果这条信号通路中的关键蛋白发生突变，导致信号异常活化，就可能诱导癌症和退行性疾病的发生。

保守的Wnt/β-Catenin通路调节干细胞的多能性，并且在发育过程中决定细胞的分化命运。这种发育性级联整合其他通路的信号，包括视黄酸、成纤维细胞生长因子(FGF)、转化生长因子β(TGF-β)和骨形态发生蛋白(BMP)，存在于各种不同的细胞类型和组织。Wnt配体是一种分泌型糖蛋白，可结合Frizzled(卷曲）受体，然后与LRP5/6一起在细胞表面形成一个更大的复合体。卷曲受体被ZNRF3和RNF43泛素化，二者的活性可通过R-spondin结合到LGR5/6而受到抑制。通过这种方式R-spondin可增加细胞对Wnt配体的敏感性。Wnt受体复合体激活后触发多功能激酶GSK-3β从一个调节性APC/Axin/GSK-3β复合体上解离下来。

Wnt信号缺失时（断开状态）：β-catenin是一种完整的E-钙黏蛋白并作为细胞间黏附接头蛋白和转录共调节分子，并且在CK1和APC/Axin/GSK-3β复合体协调磷酸化后作为靶标，通过β-TrCP/Skp通路导致其泛素化和被蛋白酶体降解。

Wnt配体存在时（通路状态）：共同受体LRP5/6被带入复合体与Wnt结合的卷曲蛋白一起。这样就导致蓬松蛋白(Dvl)相继磷酸化、多聚泛素化和聚合后被激活，并从APC/Axin上将GSK-3β取代，机制不详，可能有底物捕获和/或内体隔离。稳定的β-catenin通过Rac1和其他因子转运入核，在胞核内结合LEF/TCF转录因子，取代辅助抑制因子并对Wnt的靶标基因招募额外的辅助激活因子。此外，β-catenin与其他几个转录因子协作调节特定的靶标。重要的是，研究者已发现人类肿瘤中的β-catenin点突变，可阻止GSK-3β磷酸化并导致后者异常聚集。在肿瘤标本中E-钙黏蛋白、APC、R-spondin和Axin突变也有记录，更加突出癌症中这条通路的异常。还有证据显示Wnt信号可促进核内癌症相关的其他转录调节分子的聚集，例如TAZ和Snail1。此外，GSK-3β也参与葡萄糖代谢和其他信号通路，这表示它的抑制与糖尿病和神经退行性病变相关。

研究Wnt/β-Catenin 信号通路常用的抑制剂：

7、P53 signaling pathway

p53肿瘤抑制蛋白是一个多功能的转录因子，它调控了影响增殖、细胞周期检查点和凋亡的细胞过程。在所有肿瘤中p53是比较频繁突变的蛋白，据估计在60%的肿瘤中有变异形式，影响其生长抑制活动。一些常见的肿瘤有较高的发病率，90%的子宫癌和70%的大肠癌中发现p53突变。p53基因是研究最透彻，功能比较强大的一种抑癌基因。野生型p53对细胞周期和凋亡起关键性作用，尤其是对受照射、细胞毒制剂、热疗打击的癌细胞，起更大的杀伤作用。其主要作用为：抑制并杀灭肿瘤细胞；与放、化疗手段协同，增强其杀灭癌细胞的功效，达到1+1大于2的效果；抑制肿瘤血管生成，有效防止肿瘤的复发、转移等。由于P53可以阻滞肿瘤细胞G1/G0期，使肿瘤细胞不能进入S期，从而抑制肿瘤细胞增生。

MDM2的结合通过靶定p53从而降解，且抑制p53诱导的细胞周期阻滞和凋亡，从而调节p53的活性。为响应基因毒性应激信号或DNA损伤，p53被磷酸化，并在细胞核内积累。p53可导致细胞周期阻滞，从而允许DNA损伤修复，如果损坏无法修复，则致使细胞发生凋亡。此外，研究已表明p53可不依赖其活性，作为一个转录因子来引发凋亡通路。

p53蛋白的肿瘤抑制作用

p53是一种大小为53kD的蛋白质，在肿瘤的病毒研究中被发现，结合猿猴病毒40（SV40）在病毒转化细胞中的T抗原。研究发现TP53基因编码的野生型p53抑制细胞生长和致癌转化，并且在人类肿瘤中失活TP53突变是常见的。在许多癌症中，TP53突变与不良患者预后相关。p53通过诱导细胞周期阻滞或凋亡程序能够抑制癌症，可以响应多种不同的细胞应激信号。现在，科研人员普遍公认p53是一种重要的肿瘤抑制因子。

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p53信号通路常用激动剂

8、Toll样受体signaling pathway

TLRs（Toll-like Receptors）属于固有免疫病原模式识别受体，可以识别入侵机体的病原微生物的蛋白质、核酸和脂类及其在反应过程中合成的中间产物和代谢产物，如革兰阴性细菌的脂多糖（LPS）、革兰阳性菌的肽多糖和病毒的双链RNA等，这些都是属于分子结构高度保守的PAMP（Pathogen-associated molecular pattern，病原相关分子模式）。

TLR通过对PAMP的识别，快速激活包括接头蛋白、信号复合体和转录因子复合体负责的细胞内信号级联反应，最终导致机体产生促炎性细胞因子、抗炎症细胞因子及趋化因子。TLR通过不同的识别途径活化多种免疫细胞，启动非特异性免疫应答并激起适应性免疫应答以清除病原体。它们是抵御病原体入侵的第一道防线，在炎症、免疫细胞调控、存活和增殖方面发挥着关键作用。

TLR的结构和分子特征

目前为止，已经在哺乳动物中发现的TLR有13种，其中TLR1-9为人、大鼠和小鼠共有，TLR10存在于人类、大鼠和负鼠，TLR11存在于小鼠。TLR属于I型跨膜蛋白，可分为胞膜外区、跨膜区和胞内区三部分。TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR6、TLR10和TLR11位于细胞膜上，TLR3、TLR7、TLR8和TLR9位于细胞内的细胞器膜上。

TLR的信号转导通路

TLR家族的信号转导方式主要有两种：一种是髓样分化因子88（MyD88）依赖型TLR信号转导通路；

另一种是MyD88非依赖型/TRIF(IFN-β)依赖型信号转导通路。MyD88是TLR信号转导通路中的一个关键的接头蛋白，除TLR3以外，在所有的TLR的信号通路中起作用。

TLR信号转导通路的激活来源于细胞浆Toll/IL-1受体(TIR)的结构域，该结构域与TIR结构域包含的接头蛋白MyD88发生相互作用。经过配体的刺激，通过两个分子死亡结构域的相互作用，MyD88将IL-1受体相关激酶-4(IRAK-4)吸引到TLRs。IRAK-1经磷酸化而激活并与TRAF6发生作用，从而激活IKK复合体并导致MAP激酶(JNK,p38MAPK)和NF-κB的激活。Tollip和IRAK-M均与IRAK-1相互作用，并负性调节TLR介导的信号转导通路。调节这些通路的其他模式包括通过RIP1并依赖TRIF来诱导的TRAF6信号转导，以及通过ST2L、TRIAD3A和SOCS1负性调控TIRAP介导的下游信号转导。

MyD88非依赖通路通过TRIF和TRAF3激活，导致IKKε/TBK1的募集，IRF3磷酸化以及β干扰素的表达。TIR结构域含有接头蛋白如TIRAP、TRIF和TRAM，此结构域可为单个TLR信号转导级联提供特异性，从而调控TLR介导的信号转导通路。TRAF3通过自身降解，对依赖于MyD88和依赖于TRIF的信号转导调节具有非常重要的作用，分别可激活依赖于MyD88的信号转导和抑制依赖于TRIF的信号转导(反之亦然)。

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研究Toll样受体信号通路常用的抑制剂

9、Notch signaling pathway

Notch 信号转导在多细胞生物中是一条进化上非常保守的通路，可在发育过程中调控细胞命运决定并维持成人组织的稳态。

Notch 通路介导近分泌细胞信号转导，其中，信号发送和接收细胞均受到配体-受体交互作用的影响，进而在神经元、心脏、免疫和内分泌发育系统中调节一系列的细胞转归决定。

Notch 受体为单一跨膜蛋白，由功能性胞外 (NECD)、跨膜 (TM) 和胞内 (NICD) 结构域组成。在接收信号的细胞的内质网 (ER) 和高尔基体 (Golgi) 内，可通过剪切和糖基化对 Notch 受体进行处理，这个过程形成 Ca2+ 稳定的异二聚体，异二聚体由 NECD 组成，NECD 非共价结合嵌入膜中的 TM-NICD（S1 剪切）。经处理的受体随后通过内体转运到质膜，从而通过 Deltex 调控和 NUMB 抑制的方式与配体结合。

在哺乳动物信号发送细胞中，Delta-like（DLL1、DLL3、DLL4）和 Jagged（JAG1、JAG2）家族成员可作为 Notch 信号转导受体的配体。与配体结合后，NECD 通过 TACE（TNF-α ADAM：金属蛋白酶转化酶）从 TM-NICD 结构域上被剪切开来（S2 剪切）。NECD 保持与配体结合，在信号发送细胞中，此复合体依赖于通过 Mib 泛素化的方式发挥内吞/循环作用。在信号接收细胞中，γ-分泌酶（也可对阿尔茨海默病起作用）将 NICD 从 TM 上释放出来（S3 剪切），进而实现核转位，从而与CSL (CBF1/Su(H)/Lag-1) 转录因子复合体结合，导致之后的经典 Notch 靶标基因的激活：Myc、p21 和 HES 家族成员。

Notch可以通过两种途径发挥作用：

作为转录因子在转录水平上调节基因表达，
参与蛋白酶体介导的Notch靶向底物降解。

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Notch信号通路标志物总结

10、Hedgehog signaling pathway

在进化上较保守的 Hedgehog (Hh) 通路是正常胚胎发育所必需的，在成人组织维持、更新和再生过程中起到关键作用。分泌的 Hh 蛋白以一种浓度和时间依赖性方式起作用，起始一系列存活和增殖、细胞命运特化和分化等细胞反应。

适当水平的 Hh 信号转导需要有受到调节定乳腺 Hh 配体的生成、加工、分泌以及转运，这包括 Sonic (Shh)、Indian (Ihh) 和 Desert (Dhh)。所有 Hh 配体可合成为前体蛋白，前体蛋白在羧基末端发生自催化剪切和重组胆固醇修饰，并在氨基末端发生棕榈酰化，形成一种分泌的双重脂基化蛋白。Hh 配体通过 Dispatched 和 Scube2 的组合作用从细胞表面释放出来，并后续通过与细胞表面蛋白 LRP2 和 Glypican 家族硫酸乙酰肝素蛋白聚糖 (GPC1-6) 的相互作用在多个细胞间转运。

Hh 蛋白通过结合典型受体 Patched (PTCH1) 和共受体 GAS1、CDON 和 BOC 起始信号转导。Hh 结合 PTCH1 会抑制 GPCR 样蛋白 Smoothened (SMO)，从而导致纤毛中 SMO 的聚集以及细胞浆尾部的磷酸化。SMO 介导下游信号转导，后者会诱导 GLI 蛋白（Hh 通路的转录效应分子）从 kinesin 家族蛋白 Kif7 以及关键胞内 Hh 通路调节分子 SUFU 上分离下来。

GLI 蛋白还通过纤毛进行转运，并在缺乏 Hh 信号转导的情况下被 SUFU 和 Kif7 隔离，从而通过 PKA、GSK3β 和 CK1 实现 GLI 磷酸化，随后加工成为转录抑制因子（通过羧基末端的剪切）或靶向降解（通过 E3 泛素连接酶 β-TrCP 介导）。在 Hh 信号转导激活的刺激下，GLI 蛋白将加以区分地被磷酸化，并被加工成为诱导 Hh 靶标基因表达的转录激活因子，其中许多转录激活因子是通路的组分（如 PTCH1 和 GLI1）。反馈机制包括诱导能够干扰 Hh 配体功能和 GLI 蛋白降解的 Hh 通路拮抗剂（PTCH1、PTCH2 和 Hhip1），和通过E3 泛素连接酶接头蛋白 SPOP 的GLI 蛋白的降解。

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Hedgehog信号通路标志物总结

11、Hippo signaling pathway

Hippo 信号转导是一条进化上非常保守的通路，可通过调控细胞增殖、凋亡及干细胞自我更新来控制器官大小。此外，Hippo 通路的失调会导致癌症发展。

Hippo 通路的核心是一个激酶级联反应，其中，Mst1/2（果蝇 Hippo 的同源物）激酶和 SAV1 形成一种可磷酸化和激活 LATS1/2 的复合体。LATS1/2 激酶反过来磷酸化并抑制转录共激活因子 YAP 和 TAZ（Hippo 通路的两个主要下游效应分子）。去磷酸后，YAP/TAZ 转运到胞核，并与 TEAD1-4 及其他转录因子发生相互作用，从而诱导促进细胞增殖并抑制凋亡的基因表达。Hippo 通路在细胞接触抑制的过程中发挥作用，并且其活性可在多个水平上进行调控：Mst1/2 和 LATS1/2 通过上游分子（如：Merlin、KIBRA、RASSF 和 Ajuba）进行调控；14-3-3、α-链蛋白、AMOT 及 ZO-2 通过结合将 YAP/TAZ 保留在细胞浆、黏附连接或紧密连接中；Mst1/2 和 YAP/TAZ 的磷酸化及活性通过磷酸酶进行调控；Lats1/2 和 YAP/TAZ 的稳定性通过蛋白质泛素化进行调控；LATS1/2 的活性也通过细胞骨架进行调控。

在过去十年中，虽然对 Hippo 通路进行了广泛的研究，但调节 Hippo 通路的胞外信号和膜受体的确切本质仍然难以捉摸。