共抑制受体，也称为免疫检查点，是公认的T细胞反应的调节者，在T细胞激活时以不同的动力学诱导，在收缩效应性T细胞反应中具有重要功能。

在慢性抗原刺激的情况下，例如在癌症或持续感染中，免疫检查点在T细胞上高度和结构性地表达，从而限制了导致宿主组织损伤的过度激活和自攻性T细胞反应的激活。因此，检查点受体对于维持体内平衡和限制自身免疫是必不可少的，但它们也可以限制病原体清除和抗肿瘤免疫。

在检查点受体中，CTLA-4和PD-1是研究最充分和成功靶向治疗的受体，但仍有许多患者对这些治疗方法没有反应，一些肿瘤类型仍然对这些治疗方法基本无效。

目前研究最多、进展最快的下一代免疫检查点为LAG-3、TIM-3和TIGIT。

事实上，现在人们意识到，这些受体可能是除T细胞外的其他免疫细胞类型的检查点。虽然所有检查点受体阻断对CD8+ T细胞和NK细胞效应功能都有一定的影响，但PD-1阻断的作用按比例大于LAG-3、TIM-3或TIGIT单独阻断的作用。

LAG-3、TIM-3和TIGIT阻断将优先影响肿瘤组织Treg和产生IL-10的1型调节性T细胞(Tr1)细胞。Tim-3和TIGIT的阻断也会进一步影响DC的表型。TIGIT阻断的一种独特作用是改变有利于1/17型免疫和2型免疫的平衡，而TIM-3阻断的一种独特作用是抑制MDSC。

因此，不同的检查点受体阻断可以结合起来，对免疫反应产生不同的影响。

一图看透4大共抑制分子阻断效应

本篇文章将重点介绍：LAG-3、TIM-3和TIGIT在调节免疫反应方面的独特之处。

阅读提示

LAG-3、TIM-3和TIGIT三者具体对比可参见下文表格； 文末领取免疫检查点、免疫细胞ICB相关资料；

BOX1: LAG-3

LAG-3是一种CD4的结构同系物，在T细胞刺激下被诱导，并在持续抗原刺激的情况下保持表达，例如在慢性感染或癌症中。尽管LAG-3也表达在其他免疫细胞上，包括自然杀伤(NK)细胞、B细胞、和浆细胞样树突状细胞(pDCs)，但大多数研究LAG-3的研究集中在T细胞中的功能，被证明作为抑制性受体，下调T细胞的反应，并有助于T细胞的耗竭。LAG-3在许多调节性T细胞群上表达，包括产生IL-10的Tr1细胞和FOXP3+调节性T细胞(Tregs)，其中它有助于这些细胞的免疫抑制特性。

LAG-3可与免疫突触内的MHC-II类、LSECtin(由肝细胞表达)、Galectin-3(GAL-3)、FGL1(由肝细胞和肿瘤细胞产生)结合，顺式结合CD3-TCR复合体。LAG-3胞浆尾部的EP重复导致胞浆局部酸化，触发磷酸化Lck从CD4或CD8辅助受体解离，从而限制近端TCR信号转导。

此外，LAG-3在细胞质尾部含有一个膜FXXL基序和一个KIEELE基序，这两个基序都与抑制功能有关。作为一种快速控制LAG-3活性的手段，金属蛋白酶ADAM10和ADAM17可以将LAG-3的胞外区切割为可溶性的LAG-3(sLAG-3)。

BOX2:TIM-3

TIM-3被认为是一种调节I型免疫的共抑制受体，这是由于它在小鼠和人类分泌IFN-γ的CD4+和CD8+ T细胞上的表达随后的研究将其表达谱扩展到NK细胞、骨髓细胞(巨噬细胞和DC细胞)、肥大细胞，以及B细胞。

TIM-3具有免疫球蛋白变量(IgV)结构域和粘蛋白结构域，其后是一个跨膜区域和胞质尾部，缺乏已知的抑制性信号基序，但具有6个酪氨酸，其中Y256和Y263在配体结合后被磷酸化。

TIM-3有四种配体，分别是GAL-9、磷脂酰丝氨酸(PtdSer)、HMGB1和CEACAM-1，它们分别与TIM-3 IgV结构域的不同区域结合。

T细胞

在没有TIM-3配体的情况下，衔接子BAT3结合到TIM-3细胞质尾部含有Y256和Y263的区域。BAT3招募磷酸化LCK促进TCR信号转导。 与配体结合后，Y256和Y263发生磷酸化。这触发了BAT3的解离，从而允许FYN结合并随后发生TIM-3介导的抑制。此外，TIM-3可能会将磷酸酶CD45和CD148募集到突触中，以抑制TCR信号。

DC

TIM-3与HMGB1结合阻止HMGB1-DNA复合体与RAGE结合，阻止HMGB1与TLR2、4和IL-1R结合，从而限制通过这些途径激活DC。TIM-3进一步抑制炎症小体和cGAS-STING的激活，其机制尚不清楚。BAT3在DC中表达并抑制耐受程序，但关于BAT3及其对DC中TIM-3信号的影响知之甚少。

BOX3:TIGIT

TIGIT，也称为Vsig9，Vstm3和WUCAM，是一种新的共抑制受体。TIGIT在TCR刺激后在T细胞上瞬时诱导表达，并稳定表达在一些T细胞亚群上，包括Tregs，Tr1细胞，Tfh细胞和功能失调的CD8+T细胞。

最近，TIGIT也被报道在B细胞上，特别是在具有调节功能的B细胞上。在疾病背景下，TIGIT也可以在包括天然淋巴细胞(ILCs)和巨噬细胞在内的固有免疫细胞上表达，并且可能具有超越其在T和NK细胞中的经典作用的功能。TIGIT有CD155和CD112两种配体，表达于APC和包括肿瘤细胞在内的多种非造血细胞类型。

TIGIT和CD226共享配体CD112和CD155，但以不同的亲和力结合它们。TIGIT还结合具核梭杆菌表达的FAP2蛋白。CD112和CD155还分别作为CD112R和CD96的配体，形成复杂的受体-配体网络。TIGIT通过竞争CD226的配体和破坏CD226的同源二聚化来抑制CD226的正信号转导，从而使CD226尾部的ITT基序的配体结合和磷酸化失效。TIGIT还包含一个ITT样基序和一个ITIM基序，它们在配体结合时被磷酸化，重新招募GRB2和β-arrestin，并随后将SHIP1招募到免疫突触中，以抑制TCR信号转导。最后，TIGIT与CD155结合导致CD155胞浆尾部ITIM基序的磷酸化，向表达CD155的细胞传递抑制信号。

在免疫激活的不同阶段表达检查点受体可以调节T细胞的激活和分化。在急性T细胞激活期间，LAG-3和TIGIT与PD-1共表达，而TIM-3在细胞完全分化并致力于CD4+Th1谱系或完全细胞毒CD8+T细胞时表达。在慢性激活过程中，TIGIT和PD-1一起在干细胞样T细胞中表达，突显了这些检查点受体在调节这一重要细胞群体中的独特作用。最终，TIM-3在终末分化功能障碍的T细胞中表达。

检查点受体的细胞和阶段规范决定了免疫调节的特化功能。LAG-3因其在T细胞激活早期的表达而限制T细胞启动。TIM-3通过调节DNA感应和炎症小体激活而在确定DC功能方面发挥特殊作用，并因其在终末分化的分泌IFNγ的CD4+和CD8+ T细胞中的表达而调节1型免疫。TIGIT在促进Treg和调节B细胞反应以及通过选择性抑制1/ 17型免疫从而将平衡转向2型免疫反应来抑制炎症方面具有特殊作用。

在反映配体表达或受体表达细胞类型的活性的不同组织中，LAG-3、TIM-3和TIGIT驱动的调控可能占主导地位。LAG-3在心脏和胰腺中可能特别活跃；LAG-3的缺失与心肌炎有关，而LAG-3的表达与胰腺癌的不良预后相关。

TIM-3可能对控制中枢和肠道的炎症至关重要；TIM-3在多发性硬化症患者中的表达有缺陷，TIM-3的配体Galectin-9和CEACAM-1在肠道中高度表达。TIGIT可能在肺和皮肤中活跃，在那里1型/17型与2型免疫的平衡是重要的。

此外，TIGIT在调节性T细胞和B细胞中的功能似乎对控制肠道和中枢神经系统的炎症至关重要。

总结

总之，免疫检查点如PD-1、CTLA-4、LAG-3、TIM-3、TIGIT与其各自在APC或者肿瘤细胞上的配体结合，触发对T细胞的阴性或阳性信号反应。

通过深入研究这些分子及其相互作用机制，有望为免疫相关疾病的治疗提供新的策略和方法。

LAG-3/TIM-3/TIGIT对比

除了今天介绍的LAG-3、TIM-3、TIGIT，我们也为大家整理了其他免疫检查点受体的相关介绍。欢迎扫码领取👇👇👇

相关文献推荐

2月13日，哈佛医学院布莱根和妇女医院Vijay K. Kuchroo教授在Immunity发表题为：“LAG-3, TIM-3, and TIGIT: Distinct functions in immune regulation”的免疫检查点相关的综述文章

TAnderson AC, Joller N, Kuchroo VK. Lag-3, Tim-3, and TIGIT: Co-inhibitory Receptors with Specialized Functions in Immune Regulation. Immunity. 2016;44(5):989-1004. doi:10.1016/j.immuni.2016.05.001 Joller N, Anderson AC, Kuchroo VK. LAG-3, TIM-3, and TIGIT: Distinct functions in immune regulation. Immunity. 2024;57(2):206-222. doi:10.1016/j.immuni.2024.01.010 Qin S, Xu L, Yi M, Yu S, Wu K, Luo S. Novel immune checkpoint targets: moving beyond PD-1 and CTLA-4. Mol Cancer. 2019;18(1):155. Published 2019 Nov 6. doi:10.1186/s12943-019-1091-2 Cai L, Li Y, Tan J, Xu L, Li Y. Targeting LAG-3, TIM-3, and TIGIT for cancer immunotherapy [published correction appears in J Hematol Oncol. 2023 Sep 29;16(1):105]. J Hematol Oncol. 2023;16(1):101. Published 2023 Sep 5. doi:10.1186/s13045-023-01499-1

扫描下方福麦斯生物二维码，回复对应红色关键词即可领取对应科研或实验资料

1）科研人必备23个软件安装包（文献管理+科研绘图+写作翻译+统计分析+办公常用）：回复关键词【软件916】； 2）《实验protocol大全》 ：回复关键词【实验098】； 3）生物实验必看之《实验室保命指南》 ：回复关键词【实验903】； 4）2021年-2023年国自然生命科学部和医学科学部的立项清单+超过1000份往年经典中标标书：回复关键词【基金必中】； 5）ScienceSlides插件安装包：回复关键词【绘图830】； 6）80本科研电子书（高清版PDF）：回复关键词【资料1011】； 7）中文核心（北大核心）期刊、科技核心期刊、CSCD期刊最新期刊目录：回复关键词【投稿116】； 8）Image J+Fiji+image pro plus安装包：回复关键词【软件119】 ； 9）Acrobat Pro DC：回复关键词【软件915】； 10）Stylewriter：回复关键词【翻译121】 ； 11）Pathway Builder Tool：回复关键词【绘图1124】； 12）引物设计四剑客 自动搜索&分析评价全搞定！Primer Premier 5/Primer Premier 6/Oligo 6 /Oligo 7 ：回复关键词【资源1117】 ； 13）WhiteSmoke安装包：回复关键词【软件016】； 14）细胞自噬相关研究资料打包分享：回复关键词【实验204】 15）Zlibrary客户端下载：回复关键词【工具226】 ； 16）常用的CD分子汇总表格：回复关键词【实验229】 ； 17）Windows EndNote X9安装包：回复关键词【软件314】 ； 18）Gel-Pro analyzer 4+quantity one 4.6.2+image lab 3.0安装包：回复关键词【软件318】  ； 19）WB条带灰度分析6大神器：回复关键词【资源0325】。