深度学习领域的迅速进步对蛋白质设计产生了显著影响。最近，深度学习方法在蛋白质结构预测方面取得了重大突破，使我们能够得到数百万种蛋白质的高质量模型。结合用于生成建模和序列分析的新型架构，这些方法在过去几年里显著地革新了蛋白质设计领域，提高了识别新蛋白质序列和结构的准确性和能力。深度神经网络现在能够学习和提取蛋白质结构的基本特征，预测它们与其他生物分子的相互作用，并且有潜力创造用于治疗疾病的新有效药物。
深度学习在蛋白质设计领域的前沿研究主要集中在蛋白质结构预测、蛋白质序列设计、蛋白质-蛋白质相互作用预测、蛋白质功能注释和蛋白质优化与筛选等方面。这些研究方向为开发新的功能性蛋白质和药物靶点提供了新思路，并在生物医学、药物研发和生物材料等领深度学习在蛋白质设计领域的应用被认为是当前的前沿研究方向之一，深度学习在蛋白质设计领域的不断发展为新药研发、生物制药、生命科学研究等领域带来了许多创新和机
深度学习在蛋白质设计领域的 前沿研究主要集中在蛋白质结构预测、蛋白质序列设计、蛋白质-蛋白质相互作用预测、蛋白质功能注释和蛋白质优化与筛选等方面。这些研究方向为开发新的功能性蛋白质和药物靶点提供了新思路，并在生物医学、药物研发和生物材料等领深度学习在蛋白质设计领域的应用被认为是当前的前沿研究方向之一，蛋白质结构预测与设计领域的未来将充满创新和跨学科的发展，为解决生物医学、生物工程和生物能源等方面的重大问题提供更多可能性。
蛋白质折叠和结构预测：深度学习模型可以预测蛋白质的三维结构，这对理解蛋白质的功能和开展蛋白质设计至关重要。通过深度神经网络模型和注意力机制的应用，可以更准确地预测蛋白质的折叠和结构。
蛋白质序列设计：深度学习可以用于预测蛋白质序列的功能和稳定性。通过神经网络模型和自然语言处理技术的结合，可以设计出具有特定功能和稳定性的蛋白质序列，例如酶活性、药物靶点等。
蛋白质-蛋白质相互作用预测：深度学习模型可以预测蛋白质和蛋白质之间的相互作用，从而帮助设计新的蛋白质复合物和抗体。
蛋白质功能注释和预测：深度学习可以进行蛋白质功能注释和预测，识别蛋白质的功能域、结构域和功能位点等。这有助于预测蛋白质的功能和相应的生物学作用。
蛋白质优化和筛选：深度学习可以用于优化和筛选设计出的蛋白质。通过神经网络和生成对抗网络的应用，可以提高蛋白质的稳定性、可溶性和活性，以满足特定的设计要求。
蛋白质-蛋白质相互作用预测：深度学习可用于预测蛋白质与蛋白质之间的相互作用，从而实现蛋白质和配体的高效率设计和筛选等。
近年来发过哪些顶刊以及方向：
Nature communications| 使用基于结构的残基偏好进行蛋白质设计
Nature biotechnology| 用于功能性蛋白质设计的机器学习
Scientific reports| Deep-WET：一种基于深度学习的方法，使用具有加权特征的词嵌入技术预测 DNA 结合蛋白
Cell Systems| 深度学习为蛋白设计开启了新时代
Nat. Comput. Sci| 基于深度学习的无rotamer蛋白质设计
Comput Struct Biotech| 深度学习用于蛋白质设计：从结构到序列与功能
本课程围绕蛋白设计基础与前沿工作展开讲述，从蛋白结构的预测与优化到蛋白的从头设计进行深度教学，本课程主要面向有编程基础的学员，对基础知识进行详细讲解，并且会结合前沿文献讲解相关技术的应用。帮助学员们， 通过本次培训学员将了解蛋白质设计的底层逻辑与基本规则，并掌握蛋白质设计中的常见蛋白质设计算法的实际操作，具备基本的蛋白质设计算法开发的基础能力及前沿视野。
深度学习蛋白质设计课表
第一天 蛋白质设计基础: 从经典力场到深度学习
1. 如何计算蛋白质构象的能量？
a) 蛋白质可视化与编辑常用方法
i. pymol使用方法简介
ii. chimera使用方法简介
iii. pdb文件格式详解
iv. 使用python biopython、pymol等库编辑蛋白质结构
b) 分子力学、溶剂化能简介
i. 分子力学公式形式
ii. 溶剂化能的计算方法
iii. MM/PBSA方法计算结合自由能
2. 基于统计势函数的蛋白质设计方法——Rosetta
a) 统计势函数的一般定义
b) 蛋白质设计中的统计势函数
i. Rosetta统计势定义
ii. Rosetta能量函数常见项及物理意义
c) 基于Rosetta势函数的蛋白设计
i. 设计流程
ii. 实验结果
3. 蛋白-蛋白对接的强大——无先验知识的蛋白质药物设计流程
a) 蛋白-蛋白对接简介
i. 蛋白-蛋白对接的定义
ii. RifGen对接方法介绍
b) 蛋白质药物设计
i. 设计流程
ii. 实验结果
4. 深度学习强势登场——蛋白质设计模型ProteinMPNN
a) MPNN 消息传递神经网络简介
b) ProteinMPNN模型简介
i. 模型结构介绍（输入、输出、参数……）
ii. 模型使用（主编程语言Python）
c) 基于ProteinMPNN的蛋白质设计
i. 设计流程
ii. 实验结果
5. 平分秋色还是天壤之别？两种蛋白设计方法的比较
a) 深度学习模型具有更高的序列恢复率
b) 深度学习模型可实现rosetta、alphafold不可完成的设计任务
c) 深度学习模型的短板
第二天 Alphafold vs Rosettafold
1.蛋白结构预测背景介绍
2.早期蛋白质结构预测算法：从统计分析到深度残差网络
2.1 直接耦合分析和互信息计算
2.2 深度残差网络和蛋白质接触图预测
2.3 蛋白质距离矩阵预测
3. 几何约束的梯度下降法到端到端深度学习的蛋白结构预测
3.1 trrosetta和alphafold简介
3.2 端到端几何深度学习方法介绍
4. AF和AF2的差异与创新
4.1 第一代Alphafold简介
4.2 Alphafold2详解
5. Rosettafold详解
5.1 SE3网络
第三天 基于Alphafold的下游应用
1. AF2多体蛋白结构预测的关键问题与解决途径
1.1 多序列比对中序列拼接配对问题
1.2 模板匹配问题
2. 利用AF2做蛋白和多肽柔性对接
2.1蛋白质表面几何物理化学互补问题
2.3 多肽柔性/构象处理
3. 利用AF2做蛋白结构和序列新设计
3.1 trrosetta幻想设计
3.2 AF2序列和结构幻想设计
4. 利用AF2做结构聚类发现新结构和功能
4.1 alphadatabase数据库结构简介与分析
4.2 foldseek结构比对工具介绍
4.3 新结构与新功能
5. 利用AF2做多构象预测和功能发现
5.1 MSA采样聚类分析及结构预测
5.2 不同MSA可以预测构象之间的转变和功能
6. 利用AF2的部分算法模块做模型质量评估和侧链构象等
6.1 三角机制提升蛋白质模型质量评估
6.2 局部三角机制和evoformer用于蛋白质侧链预测
第四天 蛋白质的从头生成模型
1. Rosettafold的基本架构回顾
2. 基于Rosettafold的改进
a) 有关扩散模型
b) 基于扩散模型的模型修改
3. RFdiffusion实现通用性蛋白结构生成
a) 蛋白质binder生成
b) 基于骨架结构的蛋白质结构生成
c) 蛋白质单体的从头生成
d) 多聚体蛋白的从头生成
4. ProteinGenerator实现蛋白质骨架与序列的co-design
a) 隐空间中的蛋白质序列-结构的联合分布
b) 与rfdiffusion的异同
5. Rosettafold AA实现多类生物大分子结构预测与生成
a) 加入小分子结构预测器
b) 将局部坐标系迁移到小分子结构
6. Chroma的基本构架与实现
a) 模型讲解
b) 利用chroma逼近蛋白构象空间全空间采样与生成
第五天 大语言模型在蛋白质设计中的应用及多肽设计
1. ProGEN的基本实现
a) 模型构架讲解
b) 与基于结构方法的比较
2. ProGEN的性能与改进
3. ESM-fold的基本构架
a) ESM网络构架
b) ESMfold网络讲解
c) 与alphafold方法的对比
4. ESM-fold的性能评估
5. 基于大语言模型的蛋白质生成模型的下游应用
a) 蛋白质结构的快速预测
b) 大型蛋白复合物结构预测
6. 多肽设计与蛋白质设计的区别与联系
a) 分子结构稳定性
i. 二级结构含量
ii. 氢键网络与局部二级结构
b) 分子的功能性异同
c) 蛋白质设计方法在多肽设计面临的瓶颈
7. 多肽设计算法
a) 基于Rosetta实现多肽设计
i. Flexpepdock
ii. Anchor extension
b) 基于RF diffusion实现多肽设计
i. 参数的设定与优化方案
ii. 生成结构的评估
c) 基于alphafold 梯度下降进行多肽骨架和序列设计
d) 多肽对接算法
i. 基于Autodock 的多肽对接
ii. 基于alphafold的多肽柔性对接
iii. 其余对接算法
8. 基于多肽蛋白复合物训练的深度学习多肽设计算法
结构预测基础： 学生将学会通过生物信息学工具分析蛋白质序列，预测其二级结构和三维结构，并理解结构与功能之间的关联。
模型应用与评估： 学生将能够使用机器学习和深度学习模型进行蛋白质结构预测，同时学习如何评估模型的准确性和可靠性，选择正确的工具加以应用。
药物设计： 掌握与蛋白质结构预测相关的药物设计原理，学会设计靶向特定蛋白质的药物分子与多肽药物分子，理解蛋白类药靶相互作用的机制。
基于深度学习的通用型蛋白设计模型近几年来发展迅速，本课程围绕蛋白设计基础与前沿工作展开讲述，从蛋白结构的预测与优化到蛋白的从头设计进行深度教学，本课程主要面向有编程基础的学员，对基础知识进行详细讲解，并且会结合前沿文献讲解相关技术的应用。帮助学员们， 通过本次培训学员将了解蛋白质设计的底层逻辑与基本规则，并掌握蛋白质设计中的常见蛋白质设计算法的实际操作，具备基本的蛋白质设计算法开发的基础能力及前沿视野。
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