孟德尔随机化在这段时间可以说是火炎焱燚，能结合孟德尔随机化的文章影响因子都很高。阿尔兹海默症则是长久以来的热点疾病，再加上疫情这几年的新冠病毒，这三者的碰撞又会擦出怎样的火花呢？

文章利用公开的GWAS数据进行研究，使用了COVID-19感染者、COVID-19重症患者和阿尔茨海默症患者的大样本GWAS数据,增加了研究的说服力，采用孟德尔随机化方法，可以避免传统流行病学研究中的混杂因素和反向因果关系的影响，更好地挖掘COVID-19与阿尔茨海默症之间的因果关系。发现COVID-19重症基因易感性与阿尔茨海默症风险增加相关，提示COVID-19可能通过严重的炎症反应增加阿尔茨海默症的发生风险。进行了基因共享性分析发现COVID-19和阿尔茨海默症存在一定的基因重叠，这些基因主要与免疫相关途径富集。构建了连接COVID-19和阿尔茨海默症的分子通路图，发现COVID-19主要通过激活阿尔茨海默症的促进因子来影响阿尔茨海默症。利用公开数据库进行组织特异性表达分析，发现这些基因在肺脏、脾脏和全血中高度表达。研究设计合理，方法先进，数据来源较多，研究设计也较为严谨，结论具有一定的临床指导意义。（ps：没有思路、不知道怎么创新的找光宝，超多个性化的分析思路供你选择哦！）    

l题目：孟德尔随机化研究COVID-19对阿尔茨海默病的因果影响

l杂志：J Med Virol.

l影响因子：IF=12.7

l发表时间：2023年1月

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研究背景

新型冠状病毒(SARS-CoV-2)不仅影响呼吸系统，也会侵犯中枢神经系统，导致大脑结构和认知功能改变。最近有研究发现COVID-19患者大脑灰质体积和整体大脑体积较非COVID对照组出现较大的减少，以及认知功能下降。大脑体积减小和认知功能下降是阿尔茨海默症的典型特征，所以有关于COVID-19是否会增加发生阿尔茨海默症的风险。纵向研究可以回答这个问题，但是阿尔茨海默症的病理改变是逐渐积累的过程，仅仅追踪cohort需要很长时间。孟德尔随机化可以利用遗传变异作为工具变量，评估暴露和结果之间的潜在因果关系，不受混杂因素和反向因果关系的影响。

数据来源

数据库

数据类型

详细信息

COVID-19 Host Genetics Initiative数据库

SARS-CoV-2感染GWAS数据

112,612例病例，2,474,079例对照，88.9%为欧洲人

COVID-19 Host Genetics Initiative数据库

COVID-19住院GWAS数据

24,274例病例，2,061,529例对照，87.7%为欧洲人

COVID-19 Host Genetics Initiative数据库

COVID-19危重GWAS数据

8,779例病例，1,001,875例对照，94.9%为欧洲人

Psychiatric Genomics Consortium数据库

阿尔兹海默症GWAS数据

71,880例病例，383,378例对照

研究思路

收集COVID-19(SARS-CoV-2感染者、住院和危重病例)和阿尔茨海默症的GWAS数据，使用LD score regression方法计算COVID-19各组和阿尔茨海默症之间的遗传相关性。对显著相关的疾病进行孟德尔随机化分析，评估COVID-19对阿尔茨海默症的因果影响。进行敏感性分析，使用多个MR方法验证结果的稳定性。对GWAS显著的SNP位点进行基因注释，识别COVID-19和阿尔茨海默症共享的基因。对共享基因进行通路和蛋白互作分析，探索COVID-19影响阿尔茨海默症的分子机制。使用公开数据库对关键基因进行组织特异性表达分析，构建COVID-19影响阿尔茨海默症的上下游关系通路图。综合分析结果，提出研究结论。    整体来说，这篇文章采用了遗传流行病学相关性分析、孟德尔随机化、生物信息学分析等多种方法，从遗传学层面探究了COVID-19与阿尔茨海默症之间的关系，研究思路较为清晰、严谨。

主要结果

1. 遗传相关分析

遗传相关分析表明，AD 与住院的 COVID-19 具有显着的正遗传相关性（rg = 0.271，p = 0.013，FDR = 0.039，表 1）。然而，AD 与 SARS-CoV-2 感染（rg = 0.167，p = 0.119）或需要机械通气或体外膜肺氧合的危重 COVID-19（rg = 0.118，p = 0.290）没有遗传相关性（表1）。

表1 阿尔茨海默病 (AD) 与 COVID-19 结果之间的遗传相关性

2. 孟德尔随机化分析

利用孟德尔随机化分析发现，遗传决定的新冠病毒感染重症(需要住院或机械通气)与阿尔茨海默症风险增加有关。具体而言，住院COVID-19(OR:1.02, 95%CI: 1.01-1.03)和危重COVID-19(OR:1.01, 95%CI: 1.00-1.02)的遗传风险与阿尔茨海默症风险增加相关。但是，对SARS-CoV-2感染的遗传风险并未发现对阿尔茨海默症有显著的因果影响(OR:1.03, 95%CI: 0.97-1.09)。进行了多种敏感性分析验证了结果的稳定性，未发现明显的横向多重共效应或异常值的存在。基于CAUSE的Mendelian随机化分析显示，严重COVID-19与阿尔茨海默症之间的因果模型优于非因果模型（表2）。

表2 COVID-19 结果对阿尔茨海默病的因果影响          

3. 组织特异性表达分析和基于知识的分析

组织特异性表达分析显示，住院COVID-19的基因关联主要富集在肺和脾，而阿尔茨海默症的基因关联则主要富集在肺、血液和脾。COVID-19和阿尔茨海默症共享了19个全基因组风险基因，比随机期望更多，这些基因在大脑中高表达。文献挖掘发现COVID-19和阿尔茨海默症共享60个基因，这些基因在肺、脾、脂肪组织和血液中高表达，在大脑中低表达。共享基因富集在免疫相关通路，蛋白互作网络分析显示这些蛋白高度相互连接。COVID-19主要通过激活阿尔茨海默症的促进因子来影响阿尔茨海默症，可以部分解释其增加阿尔茨海默症风险。    综上，免疫和炎症可能是COVID-19影响阿尔茨海默症的关键途径，主要在肺和脑发挥作用。（图1，2，3）。

图1 在模拟样本上对 ViroProfiler 进行基准测试

图2 连接 COVID-19 和阿尔茨海默病 (AD) 的分子通路图    

图3 COVOD-19 和 AD 共有的风险基因之间的蛋白质-蛋白质相互作用

文章小结

这篇文章采用孟德尔随机化方法，基于COVID-19和阿尔茨海默症的GWAS数据探究了两者的遗传关系和潜在的因果关联。确定了阿尔茨海默症与住院和危重COVID-19具有显著的正遗传相关性。孟德尔随机化分析发现，遗传决定的COVID-19住院和危重与阿尔茨海默症风险增加有关，而SARS-CoV-2感染的遗传风险与阿尔茨海默症无明显关联。COVID-19和阿尔茨海默症存在一定基因组水平的重叠，这些基因主要与免疫炎症通路相关，这些共享基因在肺部和脾脏高表达，提示肺部功能异常可能与认知功能下降存在联系。COVID-19可能主要通过激活促进阿尔茨海默症的通路来增加其发病风险。研究提示严重COVID-19可能增加阿尔茨海默症风险，而非住院的轻症感染可能不会。免疫炎症反应可能是COVID-19影响阿尔茨海默症的关键途径。    总体而言，这是一篇设计合理、方法先进的研究，比较全面地采用生物信息学方法解析了COVID-19与阿尔茨海默症之间的潜在关联。研究具有一定的临床指导意义。结合热点，紧跟潮流，这样的文章很容易就能得到一个满意的结果，快和光宝一起提升自我吧！

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