肿瘤进展中肿瘤干细胞与免疫细胞的交流
2021 nature review
异质性和免疫抑制性的免疫微环境是独立的却共同驱动肿瘤进展和治疗抵抗。最近的研究集中在这些细胞内在的和细胞外在机制的复杂相互作用。
肿瘤干细胞与浸润免疫细胞群体间的相互交流是免疫微环境中经典范例。
本文章讨论了同时诱导CSC和重编程免疫反应促进肿瘤免疫逃逸，转移，复发的信号通路。
进一步强调了能损伤CSC和免疫细胞交流的生物因子。
最后，讨论了同时调节CSC生态位和免疫监视的靶点
肿瘤的免疫微环境通常是免疫异质性的。
肿瘤浸润髓系细胞是由CMP产生的单核细胞，MDSC，粒细胞，巨噬细胞，DC，和组织驻留巨噬细胞。
（一）单核细胞和巨噬细胞
血液中的单核细胞在各种趋化因子和细胞因子的作用下募集到肿瘤细胞周围，从而成为肿瘤相关巨噬细胞。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是异质性细胞群体，根据肿瘤的类型及其在肿瘤微环境（TME）中的位置，其表现出多种表型。 TAM通常是大多数肿瘤中最丰富的浸润白细胞，主要被认为具有促肿瘤作用。 除了促血管生成和转移作用外，这些还包括免疫抑制作用
（二）DC
DC通过递呈肿瘤抗原给T，在启动T介导的抗肿瘤免疫反应中发挥重要作用。
肿瘤可以阻止DC成熟（肿瘤MHC-G可以与ILT抑制受体结合阻止DC通过IL-6-STAT3轴分化)并诱导其向耐受亚型转变。这些DC并非没有功能，能促进肿瘤生长和转移。
致瘤DC通过改变分泌表型促进CSC干性维持。
找到DC失调的原因，以及找到CSC表达而正常干细胞不表达的新抗原，至关重要。
（三）MDSC和TAN
MDSC是不成熟的骨髓源细胞，在恶性肿瘤体内增生并浸润。M-MDSC和PMN-MDSC是MDSC的两个亚群。TAN是可能的第三群体，与PMN-MDSC很像，二者之间差别尚无定义。
（四）淋巴细胞
T,B是免疫监视和长程抗原特异免疫反应的重要组成部分。NK和ILIC来源于CMP，但缺少抗原特异性受体。
Treg是主要的抑制性T群体，在肿瘤免疫生物学中起重要作用。CSC分泌CCL1,CCL2,CCL5招募Treg。
Treg和T17共享前体，两种细胞类型可以在应对环境变化时转分化
CD8+T，CSC与CD8的交流可以分成两个区域，CSC逃逸T介导的杀伤和抑制T细胞抗肿瘤免疫能力。
前者是降低MHC1，上调CD80等。
后者可以分为直接和间接两种方式，直接：上调检查点图PDL1,VTCN1等。间接：分泌细胞因子IL4,ILI6,IL10等。
重要的是：CSC裂解物引起的T失调能增加干性的功能和表型特征，机制不明。了解这些相互作用的机制有助于设计CAR-T，直接靶向CSC抗原。
（五）环境影响因素
肿瘤微环境中复杂的相互作用，可能被性别，年龄，代谢状态影响。
总结与观点
提供了CSC与各免疫细胞的交流。这些知识有助于引导下一代，即同时靶向CSC和病理免疫反应的治疗策略。但快速实现该目标需要先做出良好的小鼠模型，即在免疫缺陷的小鼠上用人肿瘤组织构建的模型，用于观察CSC，这个问题往往是被忽视的（模型不能模拟病人体内状况，是一个人工的环境，实验结果可信度大打折扣，新的实验发现，往往是老问题依赖于新的技术（单细胞多组学，时空转录组，染色质空间结构等）和新模型（类器官，谱系示踪小鼠等）的出现）。临床前和临床免疫治疗研究受益于评估CSC干性，通过一系列功能实验，包括肿瘤成球实验和体内限制稀释实验。
肿瘤干细胞首先是在恶性造血疾病中定义的，随之在多种实体瘤中被发现。
CSC的标志物并非通用的，CD133, CD34, CD44, EPCAM, CD24,ALDH活性，外排 Hochst 33342染料用来分离多种肿瘤类型的CSC。
然而，标志物表达只能推断CSC状态，仍需严格的通过自我更新和肿瘤起始能力的严格验证。
自我更新能力可以通过多种方式确定，包括谱系示踪实验，但通常用体外和体内限制稀释法分析成球能力（体外）和肿瘤其实能力（体内）。
基于在免疫缺陷小鼠中移植和连续异种移植产生的异质性肿瘤，用来评价肿瘤起始能力。
细胞内在信号通路和环境因素共同维持CSC状态。
总的来说，维持CSC状态由自我更新能力和肿瘤起始能力共同构成，以上这些增强了治疗抵抗和上皮-间质转化。
肿瘤干细胞(CSCs)和髓细胞之间通过可溶性介质或近分泌信号相互通信，促进免疫抑制和干性。
什么是paracrine(旁泌性)、juxtacrine(近泌性)？ - 庭龢的回答 - 知乎
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CSC直接或通过免疫抑制髓系细胞间接干扰T细胞活性
CSC免疫逃逸T，部分由于释放细胞囊泡（EV)和游离张力蛋白C(TNC)，降低T的AKT和ERK活性。
CSC通过细胞因子诱导Th17和Treg细胞。
CSC下降MHC1,上调PDL1等。
间接：CSC产生的CCL1,2,5,IL4,6,10招募巨噬和M-MDSC，巨噬分泌TGFβ或IL-10,随之抑制T。
髓系细胞上调PDL1，以依赖解除的方式或促进Treg的方式，抑制T。
TGFβ是一种多效细胞因子，是病理免疫反应和肿瘤干性调节的交叉部分。
a: 能通过自分泌或旁分泌的方式扩大病理信号，驱动肿瘤生长。
反分化过程通过SMADs，增强干性和免疫逃逸的调节分子。
CSC来源的TGFβ抑制NK和杀伤T的激活，促进TAN,极化免疫抑制的巨噬，分化和招募Treg。
TGFβ，与JAK2,STAT3共同增强CSC表型。
b: 激活STAT3会在巨噬和CSC中表达共抑制受体，在CSC中抑制STAT3会干扰它促进巨噬和Treg的能力，以及它抑制T增殖的能力。相反地，阻断免疫细胞中的STAT3损坏了其促进CSC的能力。所以STAT3是重要的细胞内通路，可以作为治疗靶点，同时逆转病例下免疫细胞的抑制状态以及CSC重编程。
TGFβ和STAT3是重塑免疫微环境的重要调节因子，希望日后可以联合治疗。
