约翰死时，曼纽尔正在苏丹巴耶齐德德宫廷里。当他得到其父德死讯时，成功地逃离了苏丹，回到君士坦丁堡，加冕为帝。很快，曼纽尔就转向西方，他开始与威尼斯进行友好会谈。巴耶齐德企图切断君士坦丁堡的食品供应，在拜占庭特使的请求下，威尼斯向君士坦丁堡运送了一些谷物。

与此同时，土耳其人在巴尔干半岛得成功再次使西欧感到了危险。而且土耳其人已经抵达了匈牙利边界。匈牙利国王吉斯蒙德呼吁欧洲各国得统治者给与帮助。一次新的十字军组织起来，1396年，十字军在尼科波利斯战役中被土耳其人打败，不得不返回故乡。胜利的巴耶齐德计划向君士坦丁堡发动最后的一击。曼纽尔向莫斯科大公请求帮助，大公向君士坦丁堡提供了金钱。法国国王查理六世协助提供了1200名士兵，首领是马歇尔·布奇科。他付出了大量努力，成功闯过达达尼尔海峡，抵达君士坦丁堡。他和曼纽尔沿着马尔马拉海和博斯普鲁斯海峡的亚洲海岸对土耳其人进行了多次打击，但这些成功不能改变大的局面，他说服曼纽尔和他一起去西方，寻求根本性的帮助。

曼纽尔来到巴黎，后又前往伦敦，他在西方辗转了两年多，却劳而无功。1402年，爆发了著名的安卡拉战役，由于帖木儿击败了巴耶齐德，由此减轻了君士坦丁堡迫在眉睫的危险。得知这个消息，曼纽尔迅速返回了君士坦丁堡。

在拜占庭帝国苟延残喘的最后五十年里，伯罗奔尼撒出乎意料地引起了中央政权的关注。作为往日拜占庭的一个行省，在14世纪中期变得重要起来，它被重新组织为一个独立的藩国，成为君士坦丁堡皇帝之次子的封地。主要城市米斯特拉，是14世纪和15世纪复兴希腊文化的政治和文化中心。

在曼纽尔晚年，他不再亲理国政，国事由其子约翰处理。约翰没有治国经验，也没有他父亲那种贵族气质和处事的中庸态度。他支持了一位觊觎苏丹王位的土耳其谋反者，但这一谋反企图失败了，愤怒的穆拉德二世决定包围君士坦丁堡，立刻摧毁这个觊觎已久的城市。

1422年，土耳其人包围了君士坦丁堡，首都人民进行了英勇的抵抗。而奥斯曼帝国内部的争斗迫使土耳其人放弃了这次围攻。

当约翰成为帝国唯一的统治者时，他的权力之延伸范围只扩展到君士坦丁堡及最接近首都的农村地区。1430年，萨洛尼卡被土耳其征服，君士坦丁堡感受到了最后时刻的即将来临。

约翰八世已经意识到首都即将到来的危险，遂大兴土木修复城墙。同时，寻求教宗的帮助。罗马教宗尤金四世倡导了这次十字军，1444年，这支十字军在瓦尔纳战役中，被土耳其人击溃。这次战役是西欧最后一次试图帮助衰亡中的拜占庭。此后，君士坦丁堡只能独自面对它的最后命运。

土耳其在瓦尔纳胜利后，约翰八世立即与苏丹谈判，他用贡礼软化苏丹，到他统治结束时，他一直保持着与苏丹的和平关系。

君士坦丁十一世（1449-1453年在位）所辖的领土仅限于君士坦丁堡和色雷斯靠近城墙的近邻地区。以及远离首都的由皇帝的兄弟们统治的伯罗奔尼撒半岛。

君士坦丁的强大和可惧的敌人是21岁的默罕默德二世，征服君士坦丁堡是年轻的苏丹的梦想。为了给君士坦丁堡最后一击，他首先在君士坦丁堡的北方，在博斯普鲁斯海峡的欧洲一岸最狭窄的地方，建筑了一处坚固的设有塔楼的要塞。这个要塞切断了君士坦丁堡与北方和黑海港口的联系。接下来，为了阻止莫里亚的藩主在情况紧急时前来援助君士坦丁堡，默罕默德占领了莫里亚的希腊领土。

1453年4月初，穆罕默德的军队开始对这座伟大的城市进行围攻，5月29日夜，君士坦丁堡陷落，君士坦丁十一世战死。1456年，雅典也落入穆罕穆德之手。不久，整个希腊和伯罗奔尼撒半岛也归属于他。