一文全面了解国自然热点「胞葬作用」！

科研根号三

2024年11月07日 16:12

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共54篇

人体每天都会产生数百数千亿个死亡细胞。将旧细胞清除，给新的细胞留出位置，才能够使组织或器官保持活力与稳态。

胞葬（Efferocytosis）是吞噬细胞对凋亡细胞和凋亡小体的清除作用，由细胞释放的炎症介质启动，是机体清除凋亡垂死细胞和解决炎症的必要过程。胞葬作用由专职性吞噬细胞 (巨噬细胞和树突细胞) 或垂死细胞附近的非专职性吞噬细胞 (上皮细胞和纤维细胞) 来完成。胞葬作用最早在2003年被提出，近年来对于胞葬作用的研究热度呈逐年上升的趋势。

以Efferocytosis为关键词搜索，2013-01至2023-11的文献有 1725 篇，文献年均发文量157篇。如下图所示，2022达到年发文量顶峰265篇，2016增长率最快为67.07%，提示该领域的研究得到快速发展，处于快速上升阶段。

关于胞葬的文献发表数据，文献计量学分析来自于citexs赛特新思网站：https://www.citexs.com/

今天这篇文章，我们就来和大家一起梳理一下胞葬的相关内容。

一、胞葬的三个阶段

Part.1：Smell 嗅觉阶段

凋亡细胞的清除是一个多步骤的过程，由凋亡细胞释放的分泌分子启动，包括核苷酸 (如 ATP, UTP)、膜脂 (如磷酸鞘氨醇)、趋化因子 (如 CX3CL1) 等，诱导吞噬细胞向死亡细胞的动员和迁移（“Find me” 信号）。另一方面通过调节吞噬细胞骨架，增强吞噬受体的表达，为吞噬做准备。Pannexin 1通道介导内源性代谢调节因子(EmMis)从凋亡细胞中释放，诱导吞噬细胞中促分解和抗炎基因的表达。

针对这一阶段的可行方法包括给药EmMis，改变参与EmMi产生的代谢酶的活性或增强pannexin 1通道的活性。给予供者凋亡细胞，例如通过体外光分离术(ECP)，可以减少患者的移植排斥反应，静脉注射凋亡细胞抑制抗供者体液免疫反应。相比之下，坏死性细胞会引发强烈的免疫原性反应，并被用于靶向肿瘤细胞。

Part.2：Engulf 进食阶段

吞噬细胞迁移到凋亡细胞附近后，表面受体识别凋亡细胞的 “Eat me” 信号，与之结合。“Eat me”信号包括磷脂酰丝氨酸 (Phosphatidylserine, PS)、钙网蛋白、氧化低密度脂蛋白等，吞噬细胞直接识别凋亡PS(如BAI1、TIM1)或通过间接识别PS(如Ax1、MerTK)。关键的下游细胞信号传导涉及GTP酶RAC1，该酶通过Elmo和Dock蛋白激活，促进肌动蛋白重塑和吞噬细胞杯的形成。使用基因编辑技术，如CRISPR和AAV介导的基因传递，对PS受体表达的依赖性调节有助于疾病模型。PS受体信号传递的小分子抑制剂作为癌症治疗药物正处于临床试验的后期阶段。

健康细胞表面暴露“do not eat-me”信号。在肿瘤治疗和动脉粥样硬化的治疗中，CD47经常在有缺陷的凋亡细胞清除和阻断CD47-SIRP1相互作用的病理中过度表达。除了CD47，“do not eat-me”信号还包括CD24。

Part.3：Digest 消化阶段

凋亡细胞与吞噬细胞表面受体的结合触发了复杂的细胞骨架重排，促进其形成吞噬体，然后与溶酶体融合，溶酶体内含有许多pH敏感的降解酶，从而促进凋亡细胞内容物的释放和生物分解。

在胞葬作用过程中，吞噬细胞将凋亡细胞吞噬，并形成一个体积较大的包含有死亡细胞液泡，这个泡被称作“胞葬体”，与吞噬体类似。

在细胞吞噬期间，细胞内区室之间和细胞外空间的代谢物转移可以改善抗炎基因表达和细胞吞噬的维持。吞噬细胞合成和分泌特殊的促溶解介质（SPM）是调节细胞吞噬作用抗炎功能的另一途径。多个凋亡细胞的吞噬导致吞噬细胞的高代谢负担。核受体如PPARγ和LXR能够消化“货物”。

在传出细胞分泌过程中，细胞内和细胞外的代谢物转移(通过溶质载体(SLCs))可以改善抗炎基因表达和持续传出细胞分泌。此外，吞噬细胞合成和分泌特化前SPM是调节传出细胞抗炎功能的另一个步骤。

二、胞葬的代谢动力学

凋亡细胞携带到吞噬细胞的巨大代谢负担要求吞噬细胞迅速改变其免疫代谢景观，以实现对凋亡细胞的免疫沉默清除。凋亡细胞在吞噬前分泌的代谢物除了是有效的趋化因子外，还会驱动吞噬细胞的转录变化，包括抗炎和促溶解基因的表达。凋亡货物的溶酶体降解释放游离脂肪酸、胆固醇、氨基酸、糖和核酸进入吞噬细胞的代谢通量循环。

凋亡细胞通过多种方式改变吞噬细胞的免疫代谢。首先，作为信号转导的凋亡货物-凋亡细胞与PS受体结合导致LXR信号的激活和ABCA1转运蛋白的上调，导致胆固醇的质膜输出。其次，凋亡细胞的降解导致持续的efferocytosis——凋亡细胞衍生的脂肪酸的线粒体氧化改变了NAD+ /NADH平衡，激活sirtuin 1信号，然后触发促分解细胞因子IL-10的表达;凋亡货物消化增强线粒体裂变，使货物连续吞噬，允许吞噬溶酶体密封和膜循环。第三，直接利用凋亡细胞代谢物——由凋亡货物的溶酶体降解产生的精氨酸通过PQLC2溶酶体转运体转运到吞噬细胞的细胞质中;鸟氨酸脱羧酶将精氨酸转化为腐胺，这有助于Rac1的激活，驱动凋亡细胞的连续几轮摄取。第四，通过溶质载体(SLC)家族重编程，重编程吞噬细胞溶质平衡——凋亡细胞与识别PS的受体结合，导致葡萄糖转运蛋白1 (GLUT1;也称为SLC2A1)和血清/糖皮质激素调节激酶1 (SGK1)，这是GLUT1转运到质膜所必需的。葡萄糖输入增强所支持的糖酵解的增加对于ATP生成和肌动蛋白聚合是必要的。乳酸是有氧糖酵解增加的结果，通过乳酸转运蛋白SLC16a1上调分泌后，作为旁分泌抗炎介质。除了调节代谢物的区隔化和转运外，efferocytosis还能平衡吞噬细胞中的离子平衡。胞饮后，通过SLC12A2通道输入的质膜氯离子被上调和激活。抑制转运蛋白活性导致efferocytosis的增加，但对这种尸体摄取的反应是促炎而不是抗炎。