经历酰氯中间体的间接法酯化

反应物：

羧酸+醇→酯

条件：

SOCl2

特点：

（1）基本方法是将酸溶于过量低级醇（一般是甲醇或乙醇）中，然后低温下滴加氯化亚砜，该方法条件温和，操作方便，反应时间短，产率高，一些位阻大的醇和酸的酯化，通常产用上述方法进行酯化，酯化的得率可以达到理论量，另外一些分子中有需要保护基团的化合物的酯化，特别是氨基酸的酯化，且由于该反应低级醇过量，一般不影响酸中的醇羟基，产用这种方法，同样得到了很好的效果；

（2）氯化亚砜具有很强的化学活性，它既可作为重要的氯化试剂，也可用于分子内、分子间脱水，而从表面上看,酯化反应,恰恰是生成水的反应，氯化亚砜的脱水作用,使得反应向正反向进行，酰氯是强酰化剂，和醇、酚作用生成酯的反应很迅速，此方法适用于有空间障碍的酯化，经常是在吡啶或其它叔胺参与下反应。

特殊用途：

（1）虽然酰氯是活泼的酰基化产试剂，但是醇的亲核性却非常弱，酯化反应中加入氯化亚砜，一般还要加入一些助（催化）剂，可以起到更好的作用，通常会使用DMAP类的碱来作为催化剂加快反应。

（2）此外，DMF（N，N-二甲基甲酰胺）是化学实验室中一种常见且使用频繁的试剂，其主要用途是作为化学反应的良溶剂，很多离子型反应在DMF中要比一般的溶剂中反应要更快更容易，这是由DMF的结构决定的，DMF分子中的带正电的N原子被二个大位阻的甲基包围，正电端空间位阻大，负离子没有接近的空间，只能络合正离子，同时带电子的O原子，裸漏在外，比溶剂化的负离子活性要大很多，这些结构特点决定了其作为良溶剂的地位，作为催化剂使用，最常见的就是催化羧酸形成酰氯，酸和氯化亚砜室温下混合搅拌，反应相当的慢，但是一旦加入几滴DMF进去，反应速度会大大加快，如果加的稍微多点，不仅会有剧烈的气泡翻腾，而且放热也很剧烈，反应非常剧烈，其实从实验现象上来看，DMF是加剧了反应的历程，起到重要的作用，氯化亚砜与DMF组成的Vilsmeier-Haack型复合物可以用于具位阻醇的酯化，Kaul等采用该试剂活化羧基使各种伯醇包括具有位阻的醇和多元醇进行酯化，收率近定量，DMF催化酰氯反应的机理，以氯化亚砜为例，DMF进攻氯化亚砜形成中间体，然后脱去一份子二氧化硫，形成V氏试剂，然后被羧酸进攻形成酰氯，同时再次生成DMF进入循环

在这个过程中，会有一个副反应出现，过程如下图所示。

（3）反应过程的第一步是利用氯化试剂，例如亚硫酰氯或是五氯化磷将羧酸转化成酰氯，但反应的过程中会释放出HCl，如果接下来的反应物对酸敏感，则可以考虑使用草酰氯，根据这一点，可以使用乙酰氯作催化剂进行酯化反应，主要起作用的应该是乙酰氯和乙醇反应生成的HCl。

反应机理：

在二氯亚砜的催化下进行的酯化反应不同于传统的酯化反应机理，如果先把醇和砜加在一起，它是在低温条件下甲醇-二氯亚砜体系中生产中间物氯化亚硫酸甲酯,然后在与羧酸反应中脱去更易离去的基团(-OSOC1)，因而酯化也变得容易，从而达到更高的产率和反应速率，而且最终得到的酯上的两个氧原子皆来自羧酸上，而不是像传统的酯化反应中的那样分别来自醇和羧酸，氯化亚硫酸甲酯的生成，在低温(0℃)条件下，甲醇中的O-H键和二氯亚砜中的一个C1-S键发生断裂，形成新的H-C1键和O-S键

氯化亚硫酸甲酯的 Sx1亲核取代，氯化亚硫酸甲酯中的-OSOC1基团极易和甲基脱离,从而与羧酸游离的H+生成氯化亚硫酸，而氯化亚硫酸极易分解成HCl和SO2，从而使反应不断向正方向进行，反应体系的甲基和羧酸根结合则生成酯，从而解释了生成的酯中两个氧原子皆来自于羧酸，在这个亲核取代反应中，由于甲基极易脱离从而让形成碳正离子，此反应应为S1亲核取代，羧酸作为亲核试剂，氯化亚硫酸的分解是参考了氯化亚硫酸甲酯的分解机理中提到的SNi(分子内亲核取代)机理

在本反应中，游离的-OSOCl中带负电荷的氯原子和游离的氢离子结合生成HC1,同时C1-S单键断裂，硫原子和原来羟基上氧原子形成S=O双键，生成SO2,由于产物都是气体派出，使反应能够不断向正反向进行

其实二氯亚砜也是可以先和羧酸发生反应生成酰氯然后再与醇反应生成对应的酯，而且有时是甲醇和羧酸酸混合后再加入二氯甲砜的，这样就有可能酸和醇都会和二氯亚砜发生反应，但是上述机理更合适，如果二氯亚砜是先和羧酸生成的酰氯再酯化,那么完全可以以对应的酰氯作为酯化反应的原料，这样不仅可以减少反应步骤，还可以减少SO2产生，不少文献在合成氨基酸甲酯的时候都是往二氯亚砜一甲醇体系中加入氨基酸进行制备，这更说明了是先让二氯甲烷和甲醇反应生成活泼中间物再与氨基酸进行反应。

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