首先，请允许本人在此向已故著名有机化学家David A. Evans教授表达崇高的敬意，此为他最后一篇文章于2022年发表
首先简单介绍下Aflastatin A, 曲霉菌属的真菌分泌出的黄曲霉毒素(Aflatoxins)对于哺乳动物包括人类具有强烈的毒性与致癌效应，其可以严重污染一些农作物从而造成较大的经济损失。为了应对黄曲霉素的危害，一些传统的真菌抑制剂被投入使用来抑制其繁殖，但是其对哺乳动物同样具有毒性且会使真菌产生耐药性。此外，一些不分泌黄曲霉素的真菌分支同样被用来逐步代替产生黄曲霉素的分支。但是，时间成本过高，因此现在采取寻找或开发黄曲霉素生物体内合成的抑制剂来降低其危害。
Aflastatin A 于1996年被分离出来，其被发现可以显著抑制黄曲霉素B和黄曲霉素G的产生却不影响曲霉菌的繁殖。Aflastatin A为天然的长链多聚酮类化合物，其具有29个手性中心，一端具有以丙氨酸为基础的特特拉姆酸(tetramic acid)和两个共轭双键，分子内具有大量的羟基对于合成具有极大的挑战性，下图为其化学式
由于其化学结构为长链结构，因此Evans教授组采取合成片段后再进行连接，基于他们课题组多年来的研究，采取了如下的切割方式：
首先作者将2，3号碳形成的双键断开，可使用Witting-Horner反应形成其双键，此外作者将37号碳的缩酮键断开，形成了一个第一个C3-C48片段。对于此片段继续进行分解，作者首先断开26至27号碳得到C3-C26号片段与C27-C48片段。最后将C3-C26号片段中15号与16号碳断开得到中间体2与3；C27-C48片段内断开35与36号碳得到中间体4与5，这些片段拼接大部分可采取aldol反应来完成。
中间体2的合成路线如下：
第一步反应：
实验步骤如下：
在200mL 烧瓶内加入8.5 g 76 mmol 0.2 当量的叔丁醇钾并且使用氮气保护。加入47 mL DMSO后进行搅拌使叔丁醇钾溶解。之后加入45 mL 0.38 mol 1.0 当量的化合物1，溶液由无色变为深红色，在油浴上加热至60摄氏度。反应使用氢谱进行监测，1.5小时后反应结束。之后烧瓶塞子换成分馏头进行分馏，收集1个大气压69摄氏度馏分，得到26 g 化合物2，其为乳白色液体，产率80%。核磁测试其纯度为95%(其含有微量DMSO)。
反应机理：
加入叔丁醇钾后叔丁氧负离子拔除烯丙基氢，钾离子参与形成5元环中间体，最后拔除的氢进行重排最后得到最终产物。
第二步反应：
实验步骤如下：
在氮气保护下向2L烧瓶内加入0.29 L 四氢呋喃，0.38 L 乙醚和63 mL 0.46 mol 1.0 当量的草酸二乙酯。将温度降低至零下78摄氏度后滴加 0.26 L 2.5 M 0.64 mol 1.4当量的的异丙基溴化镁，滴加时间大约为6小时。期间使用气相色谱监测反应，如果有草酸酯剩余继续加入格式试剂，反应15分钟后加入 1 N的 800 mL 的硫酸氢钠溶液，200 mL 水和500 mL 乙醚来淬灭反应。而后撤去冰浴继续搅拌45分钟，分层后使用600 mL 乙醚萃取水相，合并有机相后干燥旋干得到化合物4，分馏粗品，收集0.012 atm 下72至74摄氏度的馏分，得到35 g，其为灰黄色液体，产率为48%。
反应机理为经典格式试剂反应，这里不再赘述。
第三步反应：
实验步骤如下：在500 mL 圆底烧瓶中加入 1.94 g 2.80 mmol 0.02 eq 的 铜配体催化剂，5.9 g 3倍质量于催化剂的分子筛。之后使用氩气保护烧瓶，而后将140 mL 乙醚加入，剧烈搅拌1小时，期间蓝色的铜配合物在乙醚中变为灰绿色。将烧瓶冷却至-78摄氏度后滴加21 g 0.14 mol 1.0 当量的化合物4 与 26 mL 0.21 mol 1.5 eq 的化合物2 ，滴加完毕后将低温浴变为-40摄氏度，反应45小时后结束，将混合物倒入干硅胶柱内过滤，使用1.5 L 乙醚进行柱层析得到灰黄色的溶液，旋干后使进行核磁分析，结果表明其顺式与反式非对映异构体比例为98：2，使用60%至100%的二氯甲烷/正己烷进行梯度洗脱得到无色的化合物5，其中含有少量的乙二酸二乙酯，ee值为96%。其少部分对映异构体使用液相色谱进行了分析. 得到的产物直接用于下一步
其反应机理为不对称催化的D-A反应，其机理如下：
首先双烯体与铜催化剂进行络合，由于铜配体的空间结构的差异性，使得其络合产物在空间上呈现的类似于不对称的十字交叉形状，而后亲双烯体与双烯体的D-A反应中由于存在次级轨道作用(secondary overlap) 而使其进行endo加成而非exo，最终便得到了cis结构的产物。
第四步反应：
反应步骤如下：
由于反应物较多且使用易燃易爆炸的氢气，因此这一步分两批次进行，将15 g 化合物5 74 mmol 1.0 eq溶解在200mL乙酸乙酯内，分成两部分。每一部分加入3.9 g 3.7 mmol 0.05 eq 的钯碳，使用氢气换气后在氢气氛围下剧烈搅拌2天后结束，通入氮气排出多余的氢气后使用硅藻土进行过滤，使用乙醚进行洗涤后合并有机相旋干，核磁氢谱表明非对映异构体比例超过95：05。使用10%乙醚/正己烷进行柱层析得到27 g 化合物6 其为无色透明液体，两步反应总产率为78%。
其反应选择性原因很可能是因为化合物5中甲基和乙氧基的方向均朝向纸面内，因此氢气加成会朝向纸面外的方向。
第五步反应：
将上一步得到的27 g 0.12 mol 1.0 eq的化合物 6和 75 mL 0.47 mol 4.0 eq的三乙基硅烷溶解在590 mL 二氯甲烷内，在-10摄氏度下滴加37 mL 0.29 mol 2.5 eq的三氟化硼乙醚溶液，滴加时间大约为45分钟，滴加完毕后反应5分钟后将装置置于冰浴内继续反应，2小时后结束，将有机相倒入含有60 g 碳酸钾，600 mL 水和200 mL 乙醚混合液后继续搅拌20分钟，而后分液，使用二氯甲烷萃取水相(4 x 1 L)，合并有机相后干燥旋干，使用10%至20%浓度梯度的乙醚/正己烷进行柱层析得到化合物7，其为无色透明溶液，质量约为18.8 g。继续进行下一步反应。
反应机理如下：
反应机理大致分为两种：
三氟化硼乙醚作为缺电子的路易斯酸会与电子云密度较大的乙氧基的氧原子络合得到氧正离子，脱去乙氧基三氟化硼络合物后形成四氢吡喃的氧鎓离子，而后硅烷还原氧鎓离子得到脱乙氧基还原产物并且得到乙氧基三乙基硅烷。三氟化硼继续参与反应循环。
三氟化硼乙醚作为缺电子的路易斯酸与三乙基硅烷形成络合物，而后与第一个机理相似，硅正离子与乙氧基结合脱去乙氧基得到四氢吡喃氧鎓离子中间体，而后三氟化硼-氢络合物对其进行还原得到最终产物。
第六步反应：
实验步骤如下：
将上一步得到的18.8 g 0.1 mol 1.0 eq的化合物7溶解在500 mL 乙醚，而后使用氩气保护下分四次加入氢化锂铝，共计5.5 g 0.15 mol 1.5 当量，加入时间约为10分钟。在冰浴下反应2小时而后滴加5.5 mL 水进行淬灭。之后加入5.5 mL的15%的氢氧化钠水溶液和16.5 mL 水，恢复至室温后继续搅拌2小时后使用硅藻土进行过滤，得到的油状液体使用30%至40%至65%的乙酸乙酯/正己烷进行柱层析得到了大约11.7 g 化合物8，继续进行下一步反应。
机理较为基础，这里不再赘述：
第七步反应：
实验步骤如下：
将上一步得到的11.7 g 81 mmol 1.0 eq的化合物8，32g 0.12 mol 1.5 eq的三苯基磷和11g 0.16 mol 2.0 eq的咪唑溶解在280 mL 苯/115 mL 乙腈的混合液中，之后分批加入碘单质，碘单质共计31 g 0.12 mol 1.5 eq‘。之后在油浴上加热至55摄氏度并保持温度反应17小时后结束，加入乙酸乙酯稀释后加入水和硫代硫酸钠(除去碘)后分液，水相使用乙酸乙酯萃取后合并有机相干燥旋干。使用二氯甲烷进行柱层析后得到化合物9，其为无色液体，共计18.1 g 从化合物6到化合物9三步反应总产率为61%。
反应为较为经典的三苯基磷-碘代反应，机理如下：
机理之前在别的专栏中提及过，这里不再赘述。
第八步反应：
实验步骤如下：
在10 mL 圆底烧瓶内加入490 mg 1.9 mmol 1.0 eq化合物9和3.9 mL乙醚，搅拌溶解后将溶液冷却至零下78摄氏度，缓慢滴加2.5 mL 1.7M的叔丁基锂/戊烷溶液，含有叔丁基锂共计4.3 mmol 2.2 eq。混合物搅拌四十分钟后加入4 mL 饱和氯化胺溶液，之后溶液慢慢恢复至室温后加入25 mL 饱和氯化胺溶液稀释，使用乙醚萃取水相(4 x 25 mL)，干燥后旋干溶剂得到化合物10，其为无色油状液体，直接进行下一步反应。
反应为使用叔丁基锂进行锂卤交换而后进行开环，其机理如下：
机理较为容易，不再赘述。
第九步反应：
实验步骤如下：
将上一步得到的化合物10转移到25 mL 圆底烧瓶内，加入8.9 mL 1:1的THF/DMF混合液，搅拌溶解后冷却至0摄氏度后分批次加入230 mg 5.8 mmol 3.0 eq 的氢化钠，30分钟后加入690 微升5.8 mmol 3.0 当量的苄溴，混合物搅拌12小时然后在0摄氏度下缓慢将其倒入50 mL 甲醇内，之后加入75 mL乙醚去稀释后使用水来洗涤(5 x 75 mL)，之后使用饱和食盐水洗涤 (75 mL)，有机相合并后干燥旋干溶剂得到了化合物11，其为无色油状液体，直接用于下一步反应。
机理较为简单，不再赘述。
第十步反应：
实验步骤如下：
将上一步得到的化合物11置于500 mL 圆底烧瓶内，加入170 mL的1：1 乙醇/二氯甲烷混合液，继续加入1.1 g 5.0 mmol 3.0 eq的碳酸钠固体和2 mg 的苏丹III染料。将混合液冷却至-78摄氏度后开始缓慢通入臭氧直到红色消失，而后使用氧气和氮气将臭氧排尽。而后一次加入1.1 g 30 mmol 15 eq 的硼氢化钠，在-78摄氏度下搅拌一小时后置于冰水浴反应2.5小时。反应结束后缓慢使用100 mL 氯化铵溶液淬灭反应，继续搅拌至溶液清澈。而后使用二氯甲烷萃取溶液(4x100 mL)，合并有机相后干燥旋干得到浅黄色油状液体使用柱层析进行提纯，(35%至40%至45%浓度梯度的乙醚/戊烷)，得到360 mg 化合物12，其为无色油状液体，三步产率为84%。
反应机理如下：
首先第一步为臭氧与双键的[3+2]环加成而后重拍后得到臭氧化物，之后苏丹III的偶氮键进攻臭氧化物开环，得到了甲醛和中间体醛，而后硼氢化钠还原醛得到对应的醇，这步还原机理较为简单，不再赘述。
第十一步反应：
实验步骤如下：
将104 mg 0.466 mol 1.0 eq的化合物12放置于10 mL 圆底烧瓶内加入2.5 mL 二氯甲烷溶解，之后加入320 mg 1.2 mmol 2.6 eq的三苯基膦与100 mg 1.5 mmol 3.2 eq的咪唑，烧瓶使用锡箔纸覆盖后冷却至0摄氏度，之后在5分钟内分批次加入310 mg 1.2 mmol 2.6 eq的碘单质，这个过程中会放出热量。加入完毕后撤去冰浴，15分钟后加入2.2 mL 溶解了104 mg 0.466 mmol 1.0 eq的化合物12的二氯甲烷(1.5 mL 溶解+0.7 mL 润洗)。反应2.5 小时后将混合物倒入10%的硫代硫酸钠溶液内淬灭(除去碘) ，分液后水相使用二氯甲烷进行萃取(3x20 mL)。合并有机相后干燥旋干得到了黄色固体。使用干法上样进行柱层析(5%乙醚/正己烷)得到130 mg 化合物13，其为浅黄色液体，产率85%。
反应机理上面提及过，这里不再赘述。
第十二步反应为中间体化合物15的合成：
实验步骤参考了Evan教授1992发表的专利里化合物8的合成步骤，其实验操作如下：
将 3.28 g 28.0 mmol 1.0 eq的 (4R)-4-苄基-2-恶唑烷酮溶解在80 mL 四氢呋喃溶液内，置于-78摄氏度下的低温浴后加入11.2 mL 2.5 M 的正丁基锂/正己烷溶液，共计正丁基锂28.0 mmol 1.0 eq。之后将2.59 g 28.0 mmol 1.0 eq的丙酰氯溶解在100 mL THF中，保持-78摄氏度下低温，将上述制备的溶液滴加至酰氯内(思考下为什么不反着滴加)，保持低温反应20分钟后撤去低温浴使其缓慢恢复至室温，之后继续搅拌2小时后加入100 mL 饱和氯化铵溶液淬灭，之后直接选干THF而后加入100 mL DCM，分液后水相使用DCM萃取 (2x25mL)，合并有机相后使用饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗涤后干燥旋干，使用30%乙酸乙酯-正己烷进行柱层析得到化合物15。产率为91~96%。
反应机理较为简单，这里不再赘述。
第十三步反应：
反应步骤参考了Evans教授发表的标注步骤，如下：
在2 L 烧瓶内加入21g 0.091 mol 1.0 eq化合物15，之后密封容器后使用氮气保护，之后使用注射器加入200 mL的无水二氯甲烷溶解固体，之后插入温度计后置于冰浴，是用注射器加入27 mL 0.107 mol 1.2 eq的三氟磺酸二丁基硼酯，随着滴加16.7 mL 0.12 mol 1.3 eq的三乙胺确保内部温度不高于+3摄氏度，溶液可能会在滴加硼酸酯后轻微变为黄色或者绿色，再加入三乙胺后变为浅黄色，之后撤去冰浴换上丙酮-干冰体系，当内部温度降低至-65摄氏度时，加入使用注射器缓慢滴加12.7 mL 0.101 mol 1.1 eq的肉桂醛，滴加时间约为5分钟，滴加完毕后在丙酮干冰浴下搅拌20分钟后换成冰浴再搅拌60分钟，反应结束后加入100 mL pH=7的磷酸盐缓冲液和300 mL 甲醇淬灭反应，向浑浊液内使用注射器加入300 mL 2：1的甲醇-30%过氧化氢混合液，保持内部温度低于10摄氏度，继续搅拌一小时后旋干挥发相，之后使用乙醚萃取(3x500 mL)，合并有机相后使用500 mL 5%碳酸钠溶液洗涤后干燥，使用1：2 乙酸乙酯-正己烷重结晶得到23.3 g 化合物16，其为白色固体 产率为70%。
反应机理如下：
机理为经典的不对称aldol缩合反应，其中由于anti-Felkin结构中存在苯环与甲基在一侧，在空间上存在排斥，不稳定，因此大部分得到的是Felkin加成的产物。加入过氧化氢的目的是将二丁基硼-氧络合物氧化为硼酸酯便于水解除去硼得到最终产物
第十四步反应：
实验步骤如下：
将4.88 g 50.0 mmol 甲氧基甲胺盐酸盐加入100 mL DCM中溶解，在冰浴下加入25 mL 2.0 M的三甲基铝的甲苯溶液，含有三甲基铝 50.0 mmol，加入时间大约为5分钟，加入完毕后撤去冰浴恢复室温后继续搅拌30分钟，重新冷却至零下15摄氏度后，使用40 mL 二氯甲烷溶解9.14 g 25.00 mol 化合物16并使用玻璃管加入，而后用10 mL润洗玻璃管。得到的沉淀溶液在0~10摄氏度下搅拌，溶液此时产生气体并且变得澄清，30分钟后将其降温至-10摄氏度后使其过夜12小时缓慢恢复温度。加入150 mL 1M 的酒石酸溶液并且剧烈搅拌1小时后分液，水相使用DCM萃取(3x50 mL)，合并有机相后洗涤干燥并旋干，使用100 mL 30%乙酸乙酯-正己烷进行重结晶得到了2.65 g 副产物 (4R)-4-苄基-2-恶唑烷酮(下图所示)，回收率大约为60%，剩下的产物直接用于下一步反应，此外2.00 mmol 投料的反应进行了提纯，使用50% 乙酸乙酯-正己烷进行了柱层析，核磁显示产率为92%。
反应机理如下：
首先先加入的甲氧基甲胺盐酸盐，其与三甲基铝反应生成两分子甲烷与铝-胺络合物，之后加入化合物16，其羰基氧的孤电子对进攻络合物得到韦伯酰胺的前体，而后相邻的beta羟基氢与三甲基铝中的铝反应再次生成一分子甲烷，最后经过重排后得到了韦伯酰胺，水解脱去铝得到化合物17，后处理加入酒石酸就是为了与铝进行络合使其进入水相而除去铝。
第十五步反应：
此步为较基础的保护步骤，实验步骤如下：在500 mL 圆底烧瓶内加入24 g 96 mmol 1.0 eq的化合物17，使用氩气保护后依次加入190 mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)与29 mL 240 mmol 2.5 eq的苄基溴，将溶液冷却至零下10摄氏度后分批次加入6.5 g 160 mmol 1.7 eq的氢化钠，加入时间要超过1小时，当氢化钠加入完毕后再次加入70 mL DMF，而后继续搅拌30分钟。之后缓慢加入70 mL 饱和氯化胺溶液和30 mL 乙醚来淬灭反应，而后撤去低温浴恢复至室温后加入2 L 乙醚来稀释溶液，分液后使用水(4x1L)和饱和食盐水(1 L)进行洗涤，干燥。最后使用15%至20%至25%梯度的 乙酸乙酯/正己烷进行柱层析，最后得到32 g 化合物18，其为粘稠液体 产率99%。反应机理如下，不再赘述。
第十六步为连续反应：
实验步骤如下(投料很大910 mmol)：在2L的烧瓶内加入21.2 g 0.091 mol 化合物15之后进行氮气保护，而后加入200 mL的无水DCM溶解固体后插入温度计，冷却至0摄氏度，使用注射器加入27 mL 0.107 mol的三氟磺酸二丁基硼酯，随后滴加16.7 mL 0.120 mol的三乙胺以保持内部温度不超过3摄氏度，随着硼酯的加入，溶液渐渐变为浅黄/浅绿色，当加入三乙胺时颜色变为亮黄色。而后将冰浴换成丙酮-干冰体系，当内部温度低于-65摄氏度时，滴加7.3 mL 0.101 mol 的丙醛，滴加时间约为5分钟，滴加完毕后继续搅拌20分钟后换成冰浴继续搅拌1小时，结束时加入100 mL pH=7 的磷酸缓冲液和300 mL 甲醇淬灭反应，向得到的浑浊溶液内继续缓慢滴加300 mL 2：1的甲醇-30%过氧化氢混合液以保证内部温度不高于10摄氏度，滴加完后继续搅拌1小时后使用旋蒸除去有机溶剂，使用乙醚萃取(3x500 mL)水相，合并有机相后使用500 mL 5% 碳酸钠溶液和500 mL 饱和食盐水洗涤有机相，使用硫酸镁干燥后过滤旋蒸得到了35~36 g 白色固体，使用500 mL 1：2乙酸乙酯-正己烷进行重结晶后得到了25.8 g 的化合物S2，产率84%。最后对重结晶母液进行了柱层析，使用25%乙酸乙酯-正己烷进行柱层析得到了2.8 g S2的非对映异构体 其结构类似第13步反应的机理中的第二个anti-Felkin 产物。其机理如下，其中第二个即为副产物。
接下来将2.43g 8.35 mmol 化合物S2置于40 mL DMSO中而后插入温度计，使用冰盐浴冷却至-5摄氏度，之后加入3.53 mL 25.32mmol 的三乙胺，之后将4.03 g 25.32 mmol 三氧化硫-吡啶复合物溶解在40 mL DMSO内，然后缓慢滴加此溶液，确保体系内温度低于0摄氏度，三小时后使用 2：1 乙酸乙酯-正己烷进行TLC确认反应结束，加入200 mL 乙醚稀释后接着分别各加入200 mL 1 M 硫酸氢钠溶液，碳酸氢钠溶液，食盐水洗涤有机相，而后干燥有机相旋干溶剂得到黄色固体，使用1：1 乙醚/正戊烷进行重结晶得到无色晶体 2.03 g，产率95%。重结晶母液进行柱层析后得到了28 mg 非对映异构体副产物。
第三步氧化机理如下：
氧化机理类似于Swern氧化，产生氧硫鎓正离子最后拔除氢得到酮，机理不再赘述。
第十七步反应：
这一步也是比较经典的氢化锂铝还原韦伯酰胺成醛，机理在前面几篇文献均提到过，这里不再赘述。实验步骤如下：将5.00 g 14.7 mmol 1.0 eq的酰胺加入500 mL的圆底烧瓶内，加入甲苯后加热旋干来除去水后使用氩气保护，加入147 mL 乙醚来溶解固体，将溶液降温至0摄氏度后滴加 16.3 mL 0.99 M的氢化锂铝-乙醚溶液 （16.1 mmol 1.1 eq），滴加时间约为25分钟，保持内部温度小于3摄氏度。而后撤去冰浴后继续搅拌1.5小时，使用TLC确保酰胺全部反应完毕，再次冰浴后滴加8 mL乙酸乙酯保持内部温度小于4摄氏度。5分钟后，加入8mL 酒石酸钠钾的饱和溶液后撤去冰浴，之后再次加入150 mL 饱和酒石酸钠钾溶液继续搅拌直到溶液澄清，分液后使用乙醚萃取水相(3x200 mL)，合并有机相后干燥旋干，得到的油状液体转移至50 mL 圆底烧瓶后在2 torr下过夜抽干后直接用于下一步。
机理较为熟悉：
其中韦伯酰胺的两个氧原子可以与铝原子络合成为较为稳定结构，不再继续反应。
第十八步反应：
实验步骤如下：将7.10 g 24.5 mmol 1.67 eq 的化合物20加入500 mL 圆底烧瓶内，加入82 mL THF溶解后置于冰浴冷却，而后滴加4.80 mL 22.1 mmol 1.5 eq的二环己基氯化硼，五分钟后加入2.60 mL 23.5 mmol 1.6 eq的DIPEA，溶液变成黄色后继续搅拌2小时后冷却至-78摄氏度，再加入10 mL乙醚溶解固体。将14.7mmol 1.0 eq的化合物19溶解在14.5 mL 乙醚内，而后使用5 mL乙醚洗涤后将溶液加入烧瓶内，溶液仍是黄色而后在-78摄氏度下搅拌19小时，而后将100 mL 2：1的pH 7缓冲液/甲醇混合溶液缓慢滴加至烧瓶内，确保内部温度低于-50摄氏度，滴加完毕后将其专业至冰浴上，在10分钟的时间内加入33 mL 30%过氧化氢溶液，整个过程放热，之后继续搅拌3.5小时，分液后使用乙醚来萃取水相(4次，未写具体数值，推测200mL)，合并有机相后使用饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水进行洗涤后干燥，过滤旋干后得到13.4 g 化合物21，其dr值根据氢谱大于95：5，直接用于下一步反应。
第十九步反应：
继续上一步反应，将上一步制备的化合物21加入500 mL圆底烧瓶内，加入120 mL的DCM，26 mL 220 mmol 15eq的2，6-二甲基吡啶后冷却至-78摄氏度，滴加17 mL 74 mmol，5.0 eq的三氟磺酸三乙基硅脂(TESOTf)，混合物搅拌2小时后将其倒入600 mL 2:1的乙醚/1 N 硫酸氢钠溶液混合液，分液后有机相接着使用200 mL 1 N 硫酸氢钠溶液，2x200 mL 饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥旋干后得到粉色油状液体，使用10%至20% 乙酸乙酯/正己烷进行梯度洗脱，得到7.1 g 化合物22，三步反应产率共计70%。
第二十，二十一步反应：
实验步骤如下：将上一步 7.1 g 10.0 mmol 1.0 eq的化合物22放入500 mL 圆底烧瓶内，加入53 mL DCM溶解固体后插入温度计，置于丙酮-干冰体系后确保内部温度低于-55摄氏度，快速加入53 mL 0.29 M 硼氢化锌/乙醚溶液后将体系温度升高至-28摄氏度，内部温度大约为-25摄氏度。4小时后，再加入20 mL 硼氢化锌/乙醚溶液，1.5小时后升温至-5摄氏度后缓慢加入150 mL饱和氯化胺溶液淬灭，撤去冰浴后继续搅拌直到溶液澄清，水相使用DCM进行萃取(5x250 mL)，合并有机相后干燥旋干得到黄色油状液体，核磁显示产物为3：1：1的混合物，使用3%乙酸乙酯/甲苯进行MPLC（中压柱层析，这个我是第一次听说）进行简单提纯，之后使用柱层析（1%至3%乙酸乙酯/甲苯）进行梯度洗脱得到4.2 g 化合物23，其中含有5%为还原的醛，此外还得到了1.1g 反应物22。
第21步反应机理如下：
反应使用硼氢化锌后锌与两个羰基氧络合形成六元环过渡态而后硼氢负离子从位阻小的位置进攻羰基最终得到最后产物。第二十二步机理之前提到过，这里不再赘述。
第二步机理前面已提过，这里不再赘述。
第二十二步反应：
这两步为保护与脱保护反应，实验步骤如下：将 2.8 g 4.9 mmol 1.0 eq的化合物23溶解在10 mL 四氢呋喃与10 mL水的混合液内，分批次加入30 mL 乙酸。加入完毕后封闭烧瓶搅拌2.5小时后在油浴30摄氏度下真空抽干溶剂，之后加入40 mL甲苯后重复操作除去残留的乙酸，核磁表明三乙基硅基已经全部除去。而后加入20 mL 丙酮和20 mL 2，2-二甲氧基丙烷。加入20 mg对甲苯磺酸后室温下搅拌16小时，旋干除去溶剂后进行柱层析(25%至35%梯度洗脱)得到了2.2 g 化合物24，其为无色油状液体，产率91%，纯度>95%。
第一步机理较为基础不再赘述，第二步机理如下：
机理也是较为基础，不再赘述。
第二十三步反应：
实验步骤如下：将575 mg 1.16 mmol 1.0 eq的化合物24加入50 mL圆底烧瓶内，加入12 mL DCM，12 mL 乙醇以及280 微升 3.5 mmol 3.0 eq的吡啶，而后加入足量的苏丹三染料使得溶液变为粉色，使用低温浴将温度降温至-78摄氏度后通入30s的臭氧(起泡)，之后关闭臭氧产生仪5分钟，而后再次重复此操作，直到TLC确定产物已消耗殆尽，而后通入氮气排尽残余的臭氧，而后加入430微升 5.8 mmol 5.0 eq的二甲硫醚，撤去低温浴后整夜搅拌。而后使用淀粉-碘试纸检测表明过氧化物已反应完全，加入1 mol/L 硫酸氢钠溶液使其分层，水相使用二氯甲烷萃取2次，这里文献忘记写了DCM体积，估计30~50，合并有机相后使用1 mol/L 饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相后干燥，旋干后进行柱层析(30%至35%至40%)乙酸乙酯-正己烷进行梯度洗脱得到449 mg 化合物25，其为浅黄色液体，产率92% 纯度>95%。
反应机理上面提及过，这里不再赘述。
第二十四步反应：
实验步骤如下：将650 mg 1.54 mmol 1.0 eq的化合物25放入500 mL 圆底烧瓶内加入苯后旋干除去多余水分，之后将圆底烧瓶隔夜真空，而后充入氩气保护。之后将1.02 g 3.08 mmol 2.0 eq的化合物13放入25 mL的圆底烧瓶内，同样加入干燥的苯后旋干除去多余的水，之后加入3 mL 乙醚溶解后降温至-78摄氏度缓慢滴加3.5 mL 1.7 M的叔丁基锂/戊烷溶液，叔丁基锂为3.9 eq。继续搅拌15分钟再使用。
之后向500 mL 圆底烧瓶内加入15 mL 二氯甲烷溶解后将其加入-78摄氏度，15 mL乙醚溶液，其中含有1.98 g 7.70 mmol 5.0 eq的新制备的溴化镁-乙醚络合物。混合后剧烈搅拌15分钟后将上述制备好的烷基锂溶液缓慢滴加至其中，滴加完毕后使用5 mL 乙醚洗涤盛放烷基锂的烧瓶后也将其加入，混合物搅拌45分钟后加入10 mL氯化胺溶液后撤去低温浴恢复至室温，分液后加入10 mL DCM与5 mL 水稀释，分液后使用DCM 萃取水相两次(体积未记录)，合并后干燥旋干，核磁表明dr值>95：05，使用35%至45%乙酸乙酯-正己烷进行柱层析得到830 mg 化合物26，其为粘稠液体，产率86%，纯度>95%。
反应机理如下：
首先第一步类似于格式试剂的制备，使用碘代烷与溴化镁进行取代原位得到有机镁，而后醛基与其alpha位的卞氧基的氧与镁进行络合，达成一个不对称的加成反应最后得到了化合物26
第二十五，二十六步两步反应：
第二十五步为保护反应，实验步骤如下：在10 mL 烧瓶内加入650 mg 0.99 mmol 1.0 eq的化合物26，3.3 mL DCM，700微升，6.0 mmol 6.0 eq的2，6-二甲基吡啶，将溶液冷却至-78摄氏度后滴加530 微升 3.0 mmol 3.0 eq三氟磺酸叔丁基二甲基硅脂(TBSOTf)，低温反应三小时后将其倒入30 mL 乙醚内进行稀释，有机相使用1 N的硫酸氢钠溶液 (2x15 mL)，饱和食盐水(15 mL)进行洗涤，干燥后使用10%乙酸乙酯-正己烷进行柱层析，得到740 mg TBS保护的化合物26，其为透明黏稠的液体，纯度>95%。
第二十六步反应为韦伯酰胺还原成醛：将上一步制备的440 mg 保护的化合物26 加入50 mL 圆底烧瓶内加入25 mL 乙醚搅拌溶解后降温至冰点，随后缓慢滴加720 微升 氢化锂铝/乙醚溶液，氢化锂铝共计1.3 eq。待恢复至室温后搅拌2小时再次进行冰浴冷却，缓慢加入5 mL 乙酸乙酯，5分钟后加入10 mL 饱和酒石酸钠钾溶液(除去铝盐)，撤去冰浴后继续搅拌直到溶液变得透明清澈，分液后使用乙醚萃取水相(3次，文中未标出具体体积)，合并有机相后干燥旋干，使用5%至7.5%至10%乙酸乙酯-正己烷进行柱层析梯度洗脱得到了390 mg 化合物27，其为透明无色液体产率97%。
至此第一个片段合成完毕
第二个片段合成路线：
第一步反应：
实验步骤如下：将16 g 68.6 mmol 化合物15 溶解在150 mL DCM中，在冰浴下滴加20.5 mL 82.3 mmol 三氟磺酸基二丁基硼酯 ，随后加入15.5 mL 89.2 mmol 二异丙基乙胺 (DIPEA)，之后将温度降温至-78摄氏度，使用滴液漏斗缓慢滴加12.8 mL 154.7 mmol的异丁烯醛，滴加完毕后继续保持低温搅拌20分钟后撤去低温浴，当期恢复至0摄氏度时保持冰点温度继续反应1小时，随后向其中加入100 mL pH=7的磷酸缓冲液和150 mL甲醇来淬灭反应。反应5分钟后，滴加100 mL 30%过氧化氢溶液与200 mL 甲醇混合液，滴加时确保体系温度低于10摄氏度(反应放热剧烈)，在0摄氏度下反应1小时后旋干溶剂，使用乙醚萃取剩余混合物(3x200 mL)，合并有机相后干燥旋干，使用20%乙酸乙酯-正己烷进行柱层析，得到17.89 g 化合物28，其为无色透明油状液体，产率86%。
反应机理与上一个片段中相同反应机理一样，这里不再赘述。
第二步反应：
第二步为保护反应：将17.88 g 58.9 mmol 1eq 上一步制备的化合物28加入 500 mL 圆底烧瓶内，加入150 mLDCM溶解后置于冰浴，加入8.2 mL 70.7 mmol 1.2 eq 的2，6-二甲基吡啶，随后加入14.3 mL 61.9 mmol 1.05 eq的TBSOTf，在冰浴下搅拌半小时后加入30 mL 甲醇淬灭反应，旋干后加入200 mL 乙醚溶解剩余物，使用饱和氯化胺溶液洗涤有机相后使用乙醚萃取水相(2x100 mL)，合并有机相后干燥旋干，使用10%乙酸乙酯-正己烷进行柱层析，得到21.89 g 化合物29，其为无色油状液体，产率89%。机理不再赘述
第三步反应：
实验步骤如下：将132 mL 0.5 M 的9-BBN/THF溶液加入至500 mL 圆底烧瓶内，而后将9.2 g 22mmol 化合物29溶解在60 mL THF内，之后将其滴加至硼烷溶液内，滴加完毕后搅拌24小时，加入8 mL 1：1 THF-EtOH混合液，50 mL pH=7 磷酸盐缓冲液和8 mL 30% 过氧化氢溶液，而后室温下继续搅拌12小时，结束后使用乙醚进行萃取(3x30 mL)，合并后使用20 mL水，20mL 饱和食盐水洗涤有机相，干燥旋干后使用20%乙酸乙酯-正己烷进行柱层析得到 5.4 g 化合物30，其为白色固体产率94%。
反应机理如下：
首先9-BBN通常是以二聚体形式存在的，为大位阻硼烷，首先与双键进行硼氢化反应，由于邻位的氧原子的配位作用使得其在立体上具有选择性，而后硼氢化氧化反应后得到了氧负离子，其分子内进攻羰基脱去恶唑烷酮后得到了最终产物。
第四步反应：
实验步骤如下：将28 g 0.28 mol 3.5 eq的甲氧基甲胺盐酸盐溶解在240 mL THF中，降温至-40摄氏度时缓慢加入27 mL 2.0 M的三甲基铝/甲苯溶液，滴加时间超过一小时，滴加完毕后恢复至室温继续搅拌2小时后再次冷却至-40摄氏度，将21 g 81 mmol 1.0 eq化合物30 溶解在30 mL THF中后将其加入刚制备的溶液内，搅拌反应物，在2小时时间内缓慢升温至-10摄氏度，回复室温后继续搅拌1.5小时后再次降温至-30摄氏度，加入100 mL 饱和酒石酸钠钾溶液淬灭反应，使用1：1乙酸乙酯/正己烷进行稀释，剧烈搅拌混合溶液10小时后分液，水相使用1:1正己烷/乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后使用饱和食盐水洗涤后干燥，旋干后得到化合物31粗产品，直接进行下一步反应。
反应机理如下，和之前的很类似，这里不再赘述。
第五步反应：
实验步骤如下：将上一步制备的化合物31 (理论值26 g 81 mmol 1.0 eq）和43 mL 0.24 mol 3.0 eq的DIPEA 加入250 mL 4：1 DCM/DMSO混合液内，在-30摄氏度时加入39 g 0.24 mol 3.0 eq的三氧化硫-吡啶络合物，加入完毕后在75分钟的时间内升温至0摄氏度后加入水淬灭，分液后使用DCM萃取水相三次，合并后干燥旋干得到化合物32粗产品，继续进行下一步反应。
第六步反应：
实验步骤：将58 g 0.16 mol 2.0 eq的三苯基膦-溴甲烷溶解在190 mL THF内，室温下加入30 g 0.16 mol 2.0 eq的双(三甲基硅基)氨基钠，室温下搅拌20分钟后冷取值-78摄氏度，将上一步制备的醛(理论值为26g 81mmol, 1.0 eq)溶解在81 mL THF内加入其中后撤去低温浴，反应物在一小时内缓慢升温至0摄氏度后保持温度搅拌一小时，而后加入正己烷稀释后使用硅藻土过滤，滤渣使用10%乙酸乙酯-正己烷混合液进行洗涤，合并旋干后使用0%至5%乙酸乙酯-正己烷进行梯度洗脱，得到18g 化合物33，三步总产率为74%。其为无色油状液体。
这几步反应机理较为简单或者之前重复过，这里不再赘述。
第七步反应：
这一步为DIBAL-H还原韦伯酰胺成醛，实验步骤如下：将5.1 g 16mmol 1.0 eq的韦伯酰胺33溶解在54mL DCM内，在-78摄氏度下滴加32 mL 1.0 M 的DIBAL-H/甲苯溶液，含有DIBAL-H 32mmol。反应物在-78摄氏度下反应1小时后继续补加5.5 mL 1 M DIBAL-H/甲苯 溶液，补加了5.5 mmol 0.34 eq，在低温下继续搅拌1.5小时后加入25 mL甲醇和50 mL 饱和酒石酸钠钾溶液淬灭反应，之后室温下剧烈搅拌18小时后加入水和DCM进行稀释，分液后水相使用DCM萃取，合并后进行干燥旋干，使用0%至5%至10%乙酸乙酯-正己烷进行梯度洗脱后得到3.1 g 化合物34，其为无色透明油状液体，产率77%。
反应机理如下：
还原时由于形成了铝氧络合物以阻止其继续反应最后得到了醛。这个试剂也是较为经典的还原试剂。
第八步，第九步反应：
第八步反应：将1.0 mL 7.1 mmol 二异丙基胺溶解在25 mL 超干THF中，使用氩气保护，降温至0度后加入5.0 mL 1.5 M 正丁基锂/正己烷溶液，之后将温度降低至-78摄氏度后加入 1.1 g 5.9 mmol TMS保护的乙酰乙酸乙酯S3，加入完毕后继续搅拌2分钟，之后加入1.2 mL 9.5 mmol 三甲基氯硅烷淬灭反应，之后旋干溶剂，使用冷的正己烷洗涤剩余物质，旋干正己烷后得到化合物S4，其在室温下遇到氧气会发生分解，因此需要低温保存，尽快使用，因此直接用于下一步反应。
第九步反应：在100 mL 圆底烧瓶内加入4.19 g 16.3 mmol，1.0 eq的化合物34，8.5 g 32.6 mmol 2.0 eq的化合物S4，加入50 mL DCM 溶解固体，将溶液降温至-78摄氏度下，加入316 mg 0.315 mmol 0.05eq的六氟磷酸三苯基碳盐。得到的溶液为亮黄色，在-78摄氏度下继续搅拌3小时，之后加入20 mL 饱和碳酸氢钠溶液，慢慢恢复至室温。整个混合物进行分液，水相使用DCM进行萃取两次，合并有机相后使用食盐水进行洗涤干燥，旋干。之后加入无水乙醇稀释并冷却至冰点，加入87 mg 0.315 mmol 0.05eq的对甲苯磺酸-吡啶盐，搅拌一小时后旋干得到深黄色油状物，使用0%至20%乙酸乙酯-正己烷进行柱层析梯度洗脱得到了3.9 g 9.80 mmol 化合物35，其为浅黄色液体，H-NMR数据表明dr值>95:05。
其反应机理如下：
首先三苯基碳正离子活化羰基使其与硅醚基乙烯进行加成，由于位阻原因从位阻小的地方进行进攻并且满足偶极之和较小，最后加入酸水解最后得到最终产物。
第十步反应：
此步为不对称还原羰基，其实验步骤如下：在200 mL 圆底烧瓶内加入4.25 g 11.4 mmol 1.0 eq的化合物35，加入90 mL THF与25 mL 甲醇混合液。将混合液冷却至-78摄氏度后加入20.5 mL，1 M的二乙基甲氧基硼烷，共计20.5 mmol 1.8 eq。之后将反应物缓慢升温至0摄氏度，大约需要2.5小时。之后再次降温至-78摄氏度，加入777 mg 20.5 mmol 1.8 eq的硼氢化钠固体，保持低温继续反应1小时，在-50摄氏度下反应30分钟，之后加入5 mL 甲醇，20 mL pH=7的磷酸缓冲液以及20 mL 30%过氧化氢溶液，随后恢复至室温继续搅拌12小时后分液，水相使用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相后使用饱和硫代硫酸钠溶液，饱和食盐水洗涤干燥，旋干后使用0%至20%的乙酸乙酯-正己烷进行柱层析得到3.72 g 化合物S5，其为无色油状液体，dr值>95:05。产率87%。
反应机理如下：
首先加入二乙基甲氧基硼烷后与羟基与羰基形成六元环过渡态中间体，而后硼氢化钠同样与酯基氧和羰基氧进行配位，而后选择性进攻羰基得到不对称还原产物。
第十一步反应：
实验步骤如下：在200 mL 圆底烧瓶内加入2.5 g 6.70 mmol 1.0 eq的化合物S4，5.43 mL 47 mmol 7.0eq 的2，6-二甲基吡啶以及22.3 mL DCM，将温度降温至-78摄氏度下后加入3.61 mL 20 mmol 3.0 eq的三氟磺酸三甲基硅脂(TMSOTf)，将混合物缓慢升温至0摄氏度，时间大约5小时。加入10 mL 饱和碳酸氢钠溶液后恢复至室温，水相使用DCM进行萃取三次，合并有机相后先后使用20 mL 饱和硫酸氢钠溶液，20 mL 饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水进行洗涤，干燥旋干后得到化合物S5直接用于下一步。
第十二步反应：
实验步骤如下：将12.48 g 33.5 mmol 5.0eq的7水合三氯化铈加入500 mL 圆底烧瓶内，在90摄氏度下加热24小时，150摄氏度下加热24小时后冷却至室温。加入67 mL THF溶解，搅拌2.5小时后冷却至-78摄氏度，缓慢加入33.5 mL 1 M的新制备的三甲基硅基甲基溴化镁/乙醚溶液，加入完毕1.5小时后将上一步制备的酯溶解在4 mL THF后加入其中，之后撤去低温浴恢复至室温并且搅拌过夜。之后冷却至0摄氏度后加入30 mL 1 M 盐酸溶液，撤去冰浴后1小时恢复至室温，分液后使用乙酸乙酯萃取三次水相，合并有机相后使用15 mL饱和碳酸氢钠溶液，15 mL 食盐水洗涤，干燥旋干后得到化合物S6。
反应机理如下：
首先三氯化铈与格式试剂发生交换得到活性更高有机铈试剂与酯加成两次得到醇，而后水进攻其中一个TMS基团，脱去羟基得到最终产物。
第十三步反应：
实验步骤如下：将上一步制备的化合物S6加入40 mL DCM溶解，使用冰浴冷却后加入5 mL 氟化氢-吡啶 (使用塑料设备)，在室温下搅拌3小时后加入10 mL 饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，分液后使用DCM萃取水相三次，合并有机相后使用食盐水洗涤后干燥旋干，使用10%至40%乙酸乙酯-正己烷进行柱层析梯度洗脱，得到1.20 g 5.10 mmol 化合物36，其为无色油状液体，纯度大于95%。
反应机理不再赘述。
第十四步反应：
此步为保护羟基反应，使用大位阻的TIPSCl，实验步骤如下：
将1.20 g 5.10 mmol 1.0 eq的化合物36加入25 mL 圆底烧瓶内，再加入1.73 g 25.5 mmol 5.0 eq 的咪唑，加入10 mL DMF溶解。随后加入1.62 mL 7.60 mmol 1.5 eq 的三异丙基氯硅烷(TIPSCl)，之后在45摄氏度下加热12小时后冷却至室温，加入10 mL 饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，加入20 mL 乙醚稀释，分液后使用乙醚萃取水相三次，合并有机相后使用饱和食盐水洗涤，干燥旋干后使用0%至30%乙酸乙酯-正己烷进行柱层析，得到1.85 g 4.64 mmol 化合物37，其为无色油状液体，产率91%。这里选择性保护最右边羟基可能因为其位阻较小。机理不再赘述。
第十五步反应：
此步也是保护反应，实验步骤如下：
在50 mL 圆底烧瓶内加入1.85 g 4.64 mmol 1.0 eq的化合物37，10 mL 丙酮和10 mL 2，2-二甲氧基丙烷，随后加入116 mg 0.46 mmol 0.1 eq的对甲苯磺酸吡啶盐，在室温下搅拌12小时后旋干，使用0%至10%的乙酸乙酯/正己烷进行柱层析得到1.90 g 4.32 mmol 化合物38，其为无色油状液体，产率93%。
机理不再赘述。
第十六步反应：
此步为Wacker Oxidation反应，实验步骤如下：
在25 mL 圆底烧瓶内加入85 mg 0.228 mmol 0.2 eq的二氯化钯催化剂，240 mg 7.00 mmol 0.5 eq的六氟合铋酸银，加入3 mL DCM搅拌15分钟，而后再加入3 mL DCM 和1.6 mL 70%质量分数的叔丁基过氧化氢，共计8.0 eq。室温下搅拌10分钟后冷却至冰点，将0.5 g 1.14 mmol 1.0 eq 的化合物38溶解在5.5 mL DCM后将溶液加入，混合物在半小时内缓慢恢复至室温，一小时后加入5 mL 饱和的亚硫酸钠溶液淬灭反应，随后将其转移至分液漏斗内分液，水相使用DCM进行萃取三次，合并有机相后使用饱和食盐水洗涤干燥，旋干后使用0%至20%乙酸乙酯-正己烷进行柱层析得到455 mg 1.00 mmol 的化合物39，其为无色透明液体，产率86%，纯度>95%。
Wacker 氧化反应机理如下：
首先二氯化钯催化剂与六氟合铋酸银生成氯化银沉淀，之后与TBHP形成过氧-钯络合物，而后钯与端烯进行络合，而后发生迁移插入，重排，最后得到氧化产物甲基酮，而后得到叔丁氧基-钯络合物再次与TBHP络合继续反应循环。
至此第二个片段合成完毕，共计16步反应
前两个片段的拼接：
第一步反应：
实验步骤如下：将470 mg 1.03 mmol 1.0 eq的化合物39与430微升，3.09 mmol，3.0 eq 三乙胺和5 mL DCM，搅拌后冷却至-78摄氏度，加入380微升 2.06 mmol 2.0 eq 的TMSOTf，之后在一小时内缓慢升温至-20摄氏度，加入3 mL 碳酸氢钠溶液后恢复至室温，之后进行分液，有机相使用10mL 饱和硫酸铜溶液和10 mL饱和食盐水进行洗涤，干燥旋干后直接用于下一步。
第二步反应：
此步同样为aldol-缩合反应，实验步骤如下：
在25 mL 圆底烧瓶内加入390 mg 0.571 mmol 1.0 eq的化合物27和540 mg 1.00 mmol 1.8 eq的化合物40，加入1.9 mL DCM溶解，冷却至-78摄氏度后加入22mg 0.057 mmol 0.1 eq的六氟磷酸三苯基碳盐。1小时后再加入22mg 六氟磷酸三苯基碳盐，再过一小时再次重复此操作。之后加入3 mL 饱和碳酸氢钠溶液淬灭，分液后使用DCM萃取水相三次，合并后有机相后干燥旋干。之后加入2 mL 甲醇溶解，再加入5 mg PPTS后室温搅拌，使用TLC检测反应直到反应物消耗完全。加水稀释后使用乙醚萃取三次(3x1 mL)，合并有机相后使用2%至12%乙酸乙酯-正己烷进行柱层析得到420 mg 0.37 mmol 化合物41，其为无色泡沫状固体，产率75%，纯度>95%。
第三步反应：
此步为硼烷诱导硼氢化钠不对称还原羰基，实验步骤如下：
将350 mg 0.308 mmol 1.0 eq 化合物41置于25 mL 圆底烧瓶内，加入2.4 mL THF和700微升甲醇，将溶液冷却至-78摄氏度，加入0.93 mL 1 M的二乙基甲氧基硼烷溶液(共计3eq)，反应物在两个小时后慢慢升温至-40摄氏度，再次降温至-78摄氏度后加入58 mg，1.55 mmol 5.0 eq 硼氢化钠后保持低温继续搅拌1小时，之后缓慢升温至-20摄氏度(1小时)，加入1.5 mL 甲醇，1.5 mL pH=7 磷酸缓冲液和1 mL 30%过氧化氢溶液，之后恢复至室温继续搅拌12小时。结束后分液，水相使用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相后使用饱和硫代硫酸钠溶液和饱和食盐水洗涤，干燥后旋干使用0%至20% 乙酸乙酯-正己烷混合液进行柱层析得到287 mg 0.252 mmol 化合物42，其为无色泡沫，产率为87%。
机理在前几章已经介绍过，这里不再赘述。
第四步反应：
这一步也是保护反应，实验步骤如下：
在25 mL 圆底烧瓶加入300 mg 0.270 mmol 1.0 eq的化合物42，加入1.3 mL 丙酮以及1.3 mL 2，2‘-二甲氧基丙烷，之后加入13.5 mg 0.054 mmol 0.2 eq 的对甲苯磺酸，之后室温下搅拌12小时后旋干，使用0%至10%乙酸乙酯-正己烷进行柱层析得到290 mg 0.23 mmol 化合物43，其为无色泡沫状固体，产率为85%，纯度>95%。
机理不再赘述
第五步反应：
此步为臭氧氧化双键得到酮，实验步骤如下：
将120 mg 0.101 mmol 1.0 eq化合物43置于25 mL圆底烧瓶内，加入50微升 0.204 mmol 2.0 eq的吡啶，加入1 mL DCM和1 mL 乙醇后冷却至-78摄氏度，向内通入臭氧直到无色透明溶液变成浅蓝色溶液，而后通入氮气5分钟，随后加入5 mL 二甲硫醚，而后室温下搅拌18小时，使用0%至10%乙酸乙酯-正己烷进行柱层析得到96 mg 0.082 mmol 化合物44，其为无色泡沫固体，产率81%，纯度>95%。
至此两个片段拼接完毕
第三片段的合成：
第一步反应：
实验步骤如下：在1-L 三口烧瓶内加入100 g 0.549 mol D-甘露醇，240 mL 新蒸馏的1，2-二甲氧基乙烷和160 mL 1.3 mol 2，2-二甲氧基丙烷。开始搅拌时加入0.1 g 氯化亚锡，密封好三口烧瓶后加热至回流直到溶液变得澄清透明，大约所需30~50分钟，之后停止加热降温并且加入100微升吡啶，恢复至室温后旋干溶剂得到了大约130~160 g 粗产物，核磁表明产物大约占72~80 g 产率50~56%。直接用于下一步
实验机理如图所示：
反应机理不再赘述
第二步反应：
第二步为高碘酸钠氧化邻二醇成醛的反应，实验步骤如下：
将上一步制备的化合物S8加入700-800 mL DCM溶解，安置回流冷凝管并且加热回流，剧烈搅拌直到固体平稳溶解，停止加热降温后加入10g硅藻土搅拌，等到恢复室温后抽滤将滤液专业至2L容器内，使用50 mL DCM 洗涤抽滤瓶合并有机相后将其置于水浴加热，插入温度计后加入30~40 mL 饱和碳酸钠溶液 (0.4 mL/g 化合物S8)，接着在2~3分钟内分批次加入130~140 g 高碘酸钠固体 （2.0 mol），确保加入时内部温度确保低于35摄氏度(水浴冷却)，加入完毕后搅拌两小时后停止反应，抽滤收集滤液将其转移至2L 三口烧瓶内，加入200 mL DCM溶解并且搅拌10分钟，而后开始蒸馏，收集65-120摄氏度的馏分(30 mm压强)，收集了54~68 g 化合物S9粗产物，继续蒸馏，收集67~73摄氏度的馏分，得到50~64 g 最终产物，产率70~80%。
反应机理如图所示，机理较为基础不再赘述。
第三步反应：
和之前反应一样，为硼烷参与的不对称的aldol-反应，实验步骤如下：
将15.1g 46 mmol 1.3 eq的化合物S10溶解在80mL 甲苯内，将11.6 mL 46 mmol 1.3 eq的三氟磺酸二丁基硼酯溶解在20 mL 甲苯后在-78摄氏度下滴加至S10溶液内，保持低温滴加7.0 mL 50 mmol 1.4 eq的三乙胺而后继续搅拌半小时，之后升温至0摄氏度继续搅拌1小时，而后重新降温至-78摄氏度，将4.65 g 36 mmol 1.0 eq的化合物S9溶解在10 mL新蒸馏的甲苯内，保持低温将其缓慢滴加至溶液内，滴加时间超过30分钟，之后保持-78摄氏度继续搅拌1小时，在-40摄氏度搅拌3小时，之后将25 mL pH=7的缓冲液和25 mL 甲醇淬灭，将温度升温至0摄氏度后滴加20 mL 30%过氧化氢溶液，滴加完毕后在冰浴下继续搅拌半小时，升温至室温后搅拌1小时而后加入100 mL pH=7缓冲液，使用乙醚萃取三次合并有机相后使用饱和硫代硫酸钠溶液，饱和食盐水洗涤，干燥旋干后使用30%至75%乙酸乙酯-正己烷进行柱层析得到11.0 g 化合物45，其为无色油状液体，产率70%，dr>95:05，放置一段时间后固化。
反应机理前方提及，这里不再赘述。
第四步反应：
此反应为保护反应：
将9.6 g 21 mmol 1.0 eq 化合物45溶解在30 mL DMF 内将其冷却至0摄氏度，加入2.2 g 32 mmol 1.5 eq 咪唑和4.2 mL 25 mmol 1.2 eq TESCl。室温下搅拌20小时后冷却至0摄氏度后加入120mL饱和食盐水稀释，使用1:1正己烷/乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后干燥旋干，使用浓度梯度10%至20%乙酸乙酯/正己烷进行柱层析得到10.1 g 化合物46，其为无色油状液体，产率84%。
反应机理不再赘述
第五步反应：
此步为硼氢化锂还原反应，实验步骤如下：
将9.6 g 16.8 mmol 1.0 eq 化合物46溶解在100 mL THF内，加入1.0 mL 水后冷却至0摄氏度，滴加11.8 mL 2.0 M 硼氢化锂/THF溶液，共计23.6 mmol 1.4 eq，滴加时间超过30分钟，在冰浴下继续搅拌1小时，恢复室温后继续搅拌8小时后重新冷却至冰点，加入30 mL 2M 氢氧化钠溶液后继续搅拌20分钟，结束后使用乙醚萃取三次，合并有机相后干燥旋干，使用10%至20%乙酸乙酯-正己烷进行柱层析，得到6.1 g 化合物47，其为无色油状液体，产率为92%
反应机理较为基础，这里不再赘述。
第六步反应：
还是相同的氧化反应，实验步骤如下：
将6.1 g 15.4 mmol 1.0 eq的化合物47溶解在80 mL DCM和20 mL DMSO，将其降温至-40摄氏度后加入8.0 mL 46 mmol 3.0 eq 二异丙基乙胺，将7.3 g 46 mmol 3.0 eq的三氧化硫-吡啶溶解在20 mL DMSO中后滴加至-40摄氏度的溶液内，加入完毕后继续搅拌1.5小时，保持内部温度低于-10摄氏度，之后加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，分液后使用饱和食盐水洗涤有机相，干燥旋干后使用10%乙酸乙酯-正己烷进行柱层析得到5.7 g 化合物48，其为无色油状液体，产率93%。
机理之前讲过，这里不再赘述。
第七步反应：
此步为保护反应，实验步骤如下：
将3.7 g 31 mmol 1.0 eq 化合物S11溶解在DCM内，冷却至0摄氏度后加入2.5 g 37 mmol 1.2 eq的咪唑和8.0 mL 31 mmol 1.0 eq的TBDPSCl，在冰浴下搅拌2.5小时后加入饱和氯化铵溶液淬灭，水相使用DCM萃取三次合并有机相后干燥旋干，使用10%乙酸乙酯-正己烷进行柱层析，得到9.3 g 化合物S12，产率84%，其为无色油状液体。由于伯醇位阻小于仲醇因此先反应得到最终产物。
第八步反应：
同样为之前的反应：将8.7 g 89 mmol 4.0 eq 甲氧基甲胺盐酸盐溶解在100 mL THF内，在冰浴下滴加45 mL 2 M 三甲基铝/甲苯溶液 （共计89 mmol 4.0 eq）,滴加时间为30分钟，滴加完毕后在0摄氏度下搅拌15分钟，将溶液冷却至-40摄氏度，将8.0 g 22 mmol 1.0 eq的化合物S12溶解在50 mL THF 内，将其滴加至-40摄氏度溶液内，滴加时间超过30分钟，而后搅拌2小时，温度缓慢升高至0摄氏度，而后室温下搅拌18小时，使用冰浴冷却后小心滴加50 mL 1 N 盐酸溶液，而后使用乙醚萃取水相三次，合并有机相，干燥旋干后使用浓度梯度20%至33%乙酸乙酯-正己烷进行柱层析得到6.8 g 化合物S13，其为无色油状液体，产率87%。
反应机理前面提及过，这里不再赘述。
第九步反应：
这一步仍为保护反应，使用对甲氧基苄基(PMB)保护羟基:
将6.8 g 17.5 mmol 1.0 eq的化合物13溶解在80 mL DMF中，冷却至0度后分批加入780 mg 65% 在煤油内，共计21 mmol 1.2 eq的氢化钠。滴加9.5 mL 2.2 M 对甲氧基苄溴的甲苯溶液(共计21 mmol 1.2 eq)，滴加完毕后在冰浴下搅拌4小时后加入饱和氯化胺溶液，而后使用1:1正己烷/乙酸乙酯萃取水相，合并有机相后干燥，旋干后使用10%至20%乙酸乙酯-正己烷进行柱层析得到7.0 g 化合物S14，其为无色油状溶液，产率78%。
反应机理不再赘述。
第十步反应：
此步为格式试剂与韦伯酰胺加成得到酮，实验步骤如下：
将6.9 g 13.6 mmol 1.0 eq化合物S14溶解在70 mL THF后冷却至0摄氏度，滴加6.8 mL 3.0 M 的甲基碘化镁/乙醚溶液 (20.4 mmol 1.5 eq)，滴加完毕后在冰浴上搅拌1.5小时后加入饱和氯化胺溶液淬灭反应，之后使用乙酸乙酯萃取3次合并有机相后干燥，旋干后使用5%至10%的乙酸乙酯-正己烷进行柱层析，得到5.1 g 化合物S15，其为无色油状液体，产率79%。
第十一步反应：
实验步骤如下：将5.7g 14 mmol 1.0 eq的化合物48和7.4g 16 mmol 1.1 eq 化合物S15 溶解在100 mL DCM中，冷却至-5摄氏度后加入新制备的14.6 g 58 mmol 4.0 eq的溴化镁-乙醚络合物，搅拌5分钟后加入4.5 mL 29 mmol 2.0 eq 1，2，2，6，6-五甲基哌啶，而后继续搅拌6分钟后加入100 mL 冷的饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，剧烈搅拌5分钟后使用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相后使用饱和氯化铵溶液洗涤，使用6%至20%浓度梯度的乙酸乙酯-正己烷进行柱层析，得到8.8 g 化合物49，dr=97:03，其为无色油状液体，产率72%。
反应机理前面提及过，这里不再赘述。
第十二步反应：
此步为DDQ脱PMB保护最终形成缩醛的反应，实验步骤如下：
将1.8 g 2.4 mmol 1.0 eq的化合物51溶解在24 mL DCM 内后冷却至冰点，加入分子筛1.2 g，搅拌十分钟后加入0.61 g 2.7 mmol 1.1 eq DDQ，得到亮红色溶液其在冰点继续搅拌1小时。而后加入20 mL 饱和碳酸氢钠溶液淬灭，继续搅拌10分钟后使用DCM萃取水相三次，合并有机相后进行干燥旋干，使用10%至20%乙酸乙酯-正己烷进行柱层析得到1.51 g 化合物52，其为无色油状液体，产率83% dr=92:08。
此步反应机理如下：
首先是DDQ脱去PMB机理，DDQ夺走苯环上一个电子，使其形成一个1，4-环己二烯双阳离子，DDQ得到电子后变为苯酚阴离子拔除苄基氢形成双键，最后相邻羟基进攻双键得到缩醛结构PMB也最终变为PMP(对甲氧基苯基)。
第十三步反应：
实验步骤如下：将1.5 g 2.0 mmol 1.0 eq的化合物52溶解在12 mL THF内，将其冷却至0摄氏度后加入0.33 g 60% 溶解在煤油内的氢化钠，共计8.0 mmol 4.0 eq，搅拌15分钟后加入0.96 mL 8.0 mmol 4.0 eq的苄溴和0.15 g 0.4 mmol 0.2 eq的四丁基碘化胺(TBAI)，在冰浴下搅拌2小时后恢复至室温继续搅拌18小时，加入饱和氯化铵溶液淬灭，使用乙酸乙酯萃取水相三次，干燥旋干后使用5%至10%乙酸乙酯-正己烷进行萃取，得到1.63 g 化合物53，其为无色油状液体，产率88%，dr=90:10。
反应机理不再赘述，TBAI的作用是加速反应，其可以提供与苄溴可以生成苄碘， 加速取代反应进行。
第十四步反应：
实验步骤如下：将0.63 g 0.68 mmol 1.0 eq的化合物53溶解在4 mL 丙酮与4 mL 2，2-二甲氧基丙烷内，加入34 mg 0.14 mmol 0.2 eq的对甲苯磺酸-吡啶盐，之后在55摄氏度下搅拌20小时后使用硅藻土过滤，旋干滤液后使用3%至10%乙酸乙酯-正己烷+1%三乙胺(没有除酸)进行柱层析得到0.55 g 化合物54，其为无色油状液体，产率95%。
机理不再赘述，为脱保护与上保护。
第十五步反应：
TBAF脱保护：将0.88 g 1.0 mmol 1.0 eq的化合物54溶解在6.9 mL THF内，在冰浴下滴加1.6 mL 1.0 M TBAF/THF溶液，共计1.6 mmol 1.5 eq。在0摄氏度下搅拌8小时后缓慢恢复至室温(超过六小时)，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，加入35 mL 乙醚和5 mL稀释，分液后使用乙醚萃取水相(2x35 mL)，合并有机相后干燥旋干，使用20%至33%的乙酸乙酯-正己烷进行柱层析，定量得到0.63 g 化合物55，其为无色油状液体。
机理不再赘述
第十六步反应：
此步仍为之前提及的氧化反应：将0.12 g 0.19 mmol 1.0 eq的化合物55，0.1 mL 0.58 mmol 3.0 eq的DIPEA 溶解在0.55 mL DCM+0.22 mL DMSO内，将温度降温至-30摄氏度后加入 0.33 mL 1.75 M 三氧化硫-吡啶的DMSO溶液，共计0.093 g 0.58 mmol 3.0 eq。保持温度介于-30至-20摄氏度，搅拌1.5小时后加入20 mL 食盐水和60 mL 乙醚和2 mL 水，分液后依次使用20 mL 1M 硫酸氢钠溶液，20 mL 饱和碳酸氢钠溶液和1：1 饱和食盐水/水 （2x20 mL）洗涤有机相，而后干燥旋干，得到0.11 g 化合物56，产率96%，直接用于后续反应。
至此，第三片段合成完毕，共计16步反应。
第三片段后续修饰：
第一步修饰：
第一步为过渡金属催化的偶联反应，实验步骤如下：将2.0 g 12.6 mmol 1.0 eq癸醇，211 mg 0.315 mmol 0.025 eq [Ir(cod)Cl]2 和392 mg 0.63 mmol 0.05 eq的(S)-BINAP，821 mg 2.52 mmol 0.2 eq的碳酸铯以及210 mg 1.26 mmol 0.1 eq的m-NO2BzOH，之后加入63 mL THF 溶解固体，之后加入13.6 mL 126 mmol 10.0 eq的乙酸丙烯酯，之后升温至100摄氏度加热21.5小时后旋干溶剂，使用0%至10%乙酸乙酯-正己烷进行柱层析得到1.7 g 化合物S17，其为无色油状液体，产率72% ee值大于等于90%。
此步反应机理十分复杂，经查阅大量文献做出如下机理图，若有不对之处请大家指出：
由于很多文献的底物都是醛和醇，但机理部分只给出了醛未给出醇变为醛的步骤，其中核心反应是生成三价铱-烯丙基配合物于对应醛进行加成，由于配体的位阻只会对应生成一种加成产物，其中通过金属铱氧化醇产生醛的部分为自己推理得出的并非文献上给出。
第二步修饰：
实验步骤如下：在50 mL 圆底烧瓶内加入0.98g 5 mmol 1.0 eq化合物S17，1.02 g 15mmol 3eq 咪唑和25 mL DMF，冷却至冰点后加入0.9 mg 6.0 mmol 1.2 eq TBSCl，缓慢升温至室温后搅拌20小时，之后再次冷却至冰点，加入20 mL 饱和碳酸氢钠溶液淬灭，之后加入20 mL 乙醚稀释，分液后使用乙醚萃取水相（3x20 mL），合并有机相后先后使用20 mL 1N 硫酸氢钠溶液，20 mL 饱和食盐水洗涤，使用纯石油醚进行柱层析，得到1.4 g 4.5 mmol 化合物S18，其为无色油状液体，产率90%。
机理不在赘述
第三步修饰：
此步为路易斯酸催化加速双键双羟化反应：在50 mL 烧瓶内加入1.4 g 6.8 mmol 1.5 eq的高碘酸钠，0.34 mg 0.9 mmol 0.2 eq的7水合三氯化铈，2.2 mL 水，搅拌15分钟后形成亮黄色溶液后冷却至冰点，加入3.2 mL 乙酸乙酯和6.4 mL 乙腈后接着加入0.23 mL 0.1 M的三氯化钌，共计0.005 eq，将1.4g 化合物S18溶解在3.2 mL 乙酸乙酯后加入其中，大约一小时后经过TLC确定反应结束，加入5g 硫代硫酸钠淬灭后加入20 mL 乙酸乙酯稀释，使用硅藻土过滤后旋干溶剂，使用20%至25%乙酸乙酯-正己烷进行柱层析得到1.1 g 3.2 mmol 化合物S19，其为无色油状液体 产率73% dr约为1：1。
反应机理如下，较为常见的邻二醇氧化
机理即为常规的双羟化反应，加入三氯化铈作为路易斯酸是为了和四氧化锇的氧原子络合便于其水解得到邻二醇。
第四步修饰：
实验步骤如下：将1.0 g 2.9 mmol 化合物S19加入50 mL 圆底烧瓶，加入1.56 mL 8.7 mmol 2.0 eq DIPEA与29 mL DCM，溶解后降温至-60摄氏度后加入0.53 mL 3.2 mmol 1.2 eq的TESCl ，之后缓慢升温至-20摄氏度(2小时)，加入10 mL 饱和碳酸氢钠溶液淬灭，分液后使用正己烷萃取水相(2x20 mL)，合并有机相后使用饱和食盐水洗涤，干燥旋干后使用0%至5%乙酸乙酯-正己烷进行柱层析得到1.2g 2.6 mmol 化合物S20，其为无色油状液体，产率90% dr=1:1。
机理不再赘述。
第五步修饰：
实验步骤如下：将0.86 g 1.9 mmol 1.0eq的化合物S20溶解在5.3mL DCM和2.1 mL DMSO混合液，加入0.98 mL 5.6 mmol 3.0eq的DIPEA。冷却至-30摄氏度，将0.89 g 5.6 mmol 3.0 eq 三氧化硫-吡啶溶解在3.2 mL DMSO中，之后将其加入刚刚配好的混合液中，确保温度介于零下30至零下20摄氏度，搅拌一小时后结束反应，直接进行柱层析(0.5%至0.75%至1%乙酸乙酯-正己烷)，得到0.85 g 化合物S21，其为无色油状液体，产率99%。
