铜死亡 | 研究进程、发生机制、检测方法、热门文献

科研根号三

2024年06月12日 20:15

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共54篇

铜死亡（cuproptosis）是最近研究的一大热点，涉及了众多的领域。从2023年至今有上千篇与铜死亡相关的文章被发表，涉及各个领域，并且影响因子还不低。

那什么是铜死亡呢？为什么铜死亡会受到众多科研工作者的热捧呢？

今天这篇内容就带大家来深入了解铜死亡：研究进程、发生机制、检测方法、文献解析等。

一、铜死亡研究进程

铜死亡（Cuproptosis）代表一种独特的细胞死亡方式，具体是指细胞内铜的积累会引发线粒体脂质化蛋白的聚集和Fe-S簇蛋白的不稳定，导致细胞发生不同于氧化应激相关的细胞死亡（如凋亡、铁凋亡和坏死）的新型调节性细胞死亡(Regulated cell death, RCD)。

铜死亡首次提出于2022年《Science》期刊刊登的论文“Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins” 。

▲从铜诱导的细胞死亡到铜死亡

DOI: 10.1186/s12943-023-01732-y

二、铜死亡发生机制

1）在正常情况（铜稳态）下

正常情况下，Cu在细胞内保持稳态情况，Cu的稳态主要依赖于三个铜转运蛋白SLC31A1、ATP7A/B。SLC31A1负责摄入铜，ATP7A/B负责转出Cu。

▲铜死亡示意模型

DLAT：二氢脂酰胺S-乙酰转移酶

FDX1：铁氧还蛋白1

LIAS：硫辛酸合成酶

TCA：三羧酸循环

Fe-S cluter：铁硫簇蛋白

2）在铜稳态失衡的情况下

一方面，当Cu2+在依赖线粒体呼吸的细胞中过度累积，Cu2+与硫辛酰化DLAT结合，诱导DLAT的异常寡聚。不溶性DLAT的增加导致细胞毒性，诱导细胞死亡；

另外一方面，FDX1将Cu2+还原成更加具有毒性的Cu+，导致Fe-S簇蛋白合成的抑制，诱导细胞死亡。

铜死亡和其他细胞死亡对照

铜死亡和其它细胞死亡方式的区别对照表：

三、铜死亡检测方法

1）形态学检测

铜死亡会表现出一系列主要形态学特征，主要包括：线粒体的收缩、细胞膜的破裂、内质网的损伤以及染色质的破裂，这些特征与凋亡过程相似，但是其机制与已知的其他细胞死亡方式有所不同。

▲铜处理后对视网膜细胞的 TEM（透射电镜）分析

DOI: 10.1186/s12964-020-00548-3

该文献作者在研究铜积累与视网膜发育畸形和疾病之间关系时，测量了铜过量时胚胎的形态学特征。TEM 分析显示，铜处理的胚胎视网膜细胞的内质网和线粒体结构被破坏。与对照组相比，在铜处理视网膜细胞中，线粒体内膜减少并产生大液泡 (E1-E3, 红色)，内质网形成松散结构 (E4-E6, 绿色)。

2）铜离子水平检测

铜是生物体内不可缺少的元素之一，是维持细胞功能的重要辅助因子。正常情况下，细胞通过主动稳态机制将铜离子浓度维持在较低水平，当铜离子含量过多，会引起细胞死亡。因此，细胞内的铜离子水平是铜死亡的重要检测指标之一。

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3）其它代谢指标检测

三羧酸循环参与铜死亡的进程，因此三羧酸循环中出现的各种代谢产物也是检测铜死亡现象的标准之一，如α-酮戊二酸的积累，以及琥珀酸减少。

4）相关标志物检测

关键靶标蛋白检测，FDX1、DLAT、DLST、 HSP70、LIAS、Fe-S Cluster、ATP7A/B、SLC31A1。如 Fe-S 簇蛋白 FDX1 和 LIAS 是铜死亡的标志，DLAT 和 DLST 的脂酰化的减少和 HSP70 水平增加，产生蛋白毒性应激并最终导致细胞死亡。

铜死亡是一种新型的研究方向，很多全新的靶标仍待发现，因此高通量的芯片是检测铜死亡靶标的好选择。

四、铜死亡文献推荐

铜作为细胞信号传导的关键因素，与癌症密切相关，加之铜死亡机制的确立溅起的“科研大水花”，使得铜死亡与癌症的研究愈发火热。

文献：Cuproptosis: mechanisms and links with cancers

▲DOI: 10.1186/s12943-023-01732-y

本文分为7个部分，作者首先介绍了全身及细胞内铜稳态，然后阐述了铜死亡与肿瘤信号通路，接着介绍了从铜诱导的细胞死亡到铜死亡研究的发展史，在介绍了铜死亡关键基因的功能和临床意义之后又在临床角度介绍了铜死亡相关基因与肿瘤预后以及潜在的癌症治疗，最后总结并作出展望。

▲铜与癌症过程密切相关，并以直接或间接的方式影响它们。铜直接结合或激活EGFR、PDK1或PI3K以促进肿瘤发生，另外还影响MAPK和自噬途径或间接改变c-Myc稳定性以影响肿瘤生长。铜离子间接促进HIFα或间接抑制Notch途径配体Jagged 1，从而促进血管肿瘤迁移。此外，铜还可以调节PDE 3B或S6K1，从而调节肿瘤代谢。

▲铜死亡相关基因在肿瘤信号通路中占有重要地位，这些信号通路与癌症的各种过程具有显着相关性，包括增殖，基因组不稳定性，逃避细胞凋亡，持续血管生成和对抗生长信号不敏感。分子连接在一起通过创建复合物来完成功能，而由虚线框住的分子合作以实现功能。列出了CRG相关癌症通路和相关癌症过程中的基本基因，CRG以橙色标记。

其他铜死亡与肿瘤相关文献推荐

文献：Targeting cuproplasia and cuproptosis in cancer

▲DOI: 10.1038/s41571-024-00876-0

铜是一种以氧化和还原形式存在的必需微量元素，在氧化还原化学、酶反应、线粒体呼吸、铁代谢、自噬和免疫调节等多种生物过程中发挥着关键作用。铜代谢失调在肿瘤发生和癌症治疗中具有双重作用。具体来说，铜增生是指依赖铜的细胞生长和增殖，包括增生、变性和肿瘤，而铜死亡则是指铜暴露过量和随后的蛋白毒性应激引发的线粒体细胞死亡途径（尽管铜中毒和其他细胞死亡机制（如铁中毒）之间可能存在复杂的相互作用，但目前仍是一个谜）。

文章系统性总结了铜代谢的调控机制，铜增生和铜死亡在肿瘤发生和治疗中的作用，并讨论了相关的分子机制和潜在的靶向治疗途径，以推动这一领域的进一步研究和转化应用。

文献：Elesclomol Loaded Copper Oxide Nanoplatform Triggers Cuproptosis to Enhance Antitumor Immunotherapy

▲DOI: 10.1002/advs.202309984

该研究通过将氧化铜（CuO）纳米颗粒与铜离子载体（Elessclomol，ES）封装在聚乙二醇聚合物（PEG）中，构建了一种诱导铜死亡的纳米系统——ES@CuO。ES@CuO被肿瘤细胞摄取后，降解释放Cu2+和ES，协同触发铜死亡，显著抑制小鼠黑色素瘤生长。ES@CuO还进一步促进了铜死亡介导的免疫反应，并通过增加肿瘤浸润淋巴细胞的数量和分泌炎性细胞因子来重编程免疫抑制性肿瘤微环境。此外，将ES@CuO与PD-1免疫治疗相结合，显著提高了对小鼠黑色素瘤的抗肿瘤效果。

补充：纯粹的铜死亡主题思路，只能说数量有限，先到者得。但是也别忘了铜死亡的上位概念是铜代谢（有铜离子参与的所有细胞代谢过程），那么线粒体铜代谢、铜耗竭、铜离子参与的细胞增殖等等，都是大家可以关注的方向。