Sirtuin蛋白家族，作为一类高度保守且依赖于NAD+的蛋白去乙酰化酶，在生物体内扮演着至关重要的角色，它们广泛参与并调节糖脂代谢、氧化应激反应、细胞衰老过程以及凋亡与自噬等生命活动，因此，Sirtuin蛋白家族被视为与多种疾病相关的药物设计的重要靶标。
自古以来，长生不老就是人类的终极梦想。古有道家“仙丹”，今有烟酰胺单核苷酸(NMN)“神药”。自从2013年，哈佛教授David Sinclair首次在Cell上发表文章，表示补充NMN可逆转衰老并延长寿命，现代版“长生不老药”NMN自此推上了神坛。NMN能够提高体内NAD+水平，而NAD+可以激活Sirtuin蛋白，从而促进DNA修复，染色质修饰，自噬和缓解炎症等下游相关通路，从而达到延长寿命的作用。
图1:维持健康和延长寿命的信号通路[1]
Sirtuin家族蛋白
沉默蛋白(Sir2-related enzymes, Sirtuin)是NAD+依赖的组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 家族成员之一，是延长酵母, 线虫和果蝇的寿命的关键基因[2]。Sirtuin是一种从细菌到人类都高度保守的去乙酰化酶类，其中，哺乳动物Sirtuin具有SIRT1−7这7种亚型，广泛分布于细胞，具有不同的亚细胞定位，且其功能也不相同[3]，可以通过不同的N端和C端结合不同的底物，但7种亚型都具有高度保守的NAD+结合域和催化功能域。SIRT1、SIRT6和SIRT7主要是核蛋白，SIRT3、SIRT4和SIRT5分布于线粒体，而SIRT2主要存在于细胞质。研究显示，SIRT3有较强的去乙酰化酶活性；SIRT4-7则较弱或检测不到去乙酰化酶的活性；而SIRT4主要表现ADP-核糖基转移酶活性[4]。Sirtuin与基因表达、代谢调控、细胞凋亡和生存、DNA修复、炎症、神经保护和长寿密切相关。
图2：Sirtuin蛋白家族的定位[5]
Sirtuin信号通路
哺乳动物Sirtuin的活性受到烟酰胺二核苷酸 (NAD+)的调节，NAD+可以由色氨酸，天冬氨酸和烟酸从头合成产生。此外，烟酰胺磷酰转移酶（NAMPT）将烟酰胺 (NAM)转换为NMN的同时也可以产生NAD+。烟酰胺转移酶( NMNAT1,NMNAT2和NMNAT3)一方面将NMN转换为NAD+，另一方面将烟酰单核苷酸 (NaMN)转换为NAD+。细胞膜上的糖基水解酶CD38和CD157可以将NAD+降解为NAM，CD73将NAD+转化为NMN，进一步转换为NR。而NAD+和NMN可以直接穿过细胞膜[1]。
图3：NAD+与Sirtuin[1]
Sirtuin小分子化合物
热量限制（包括减少卡路里的摄入，运动，低脂低糖饮食等）会降低葡萄糖，氨基酸，脂质，以及胰岛素和生长激素的含量，升高NAD+和ATP的水平。Sirtuin利用NAD+作为辅助底物，促进与特定蛋白质的结合和去乙酰化，产生促进DNA修复，控制炎症，抗氧化等作用[1]。因而Sirtuin激活剂被认为具有延缓衰老的巨大潜力。代表化合物有: SRT1720 2HCl (CSN24314); Fisetin(CSN18677); UBCS039 (CSN25238);SRT3025 HCl (CSN18940)等。同时，Sirtuin抑制剂与激动剂在帕金森病、利什曼病和人类免疫缺陷病等治疗中也具有重要的意义[6]。代表化合物有: SirReal2(CSN19216); Nicotinamide (CSN16796);Sirtinol(CSN12523); OSS_128167(CSN25457)等，如表1。
表1:临床研究中的Sirtuin小分子化合物(数据来源: 药渡)
在过去的二十年里，sirtuin蛋白因其潜在的生物学功能而受到了科研界的广泛关注。人们普遍认同，sirtuin在衰老过程以及衰老相关疾病的调控中扮演着核心角色。尽管在sirtuin生物学领域的研究已取得显著进展，但在深入理解其催化机制以及开发针对sirtuin去乙酰化反应的高效治疗化合物方面，我们仍需进一步深入探索[7]。
参考文献:
1. BonkowskiM S , Sinclair D A . Slowing ageing bydesign: the rise of NAD+ and sirtuin-activating compounds[J]. Nat Rev Mol CellBiol, 2016.
2.朱建国, 周杨, 段新平,等. 与细胞衰老相关的sirtuin家族[J]. 生命的化学, 2010(05):744-750.
3.闫建国, 张培, 田波. Sirtuin家族参与帕金森病发病的研究进展[J]. 生理科学进展, 2020,v.51(01):53-58.
4.戚欣欣, 孙莉. Sirtuin家族及其生物学特性[J]. 华夏医学, 2016, 29(1):169-174.
5. Ning Z , Sauve A A . Regulatory Effects of NAD +Metabolic Pathways on Sirtuin Activity[J]. Progress in Molecular Biology andTranslational Science, 2018, 154:71-104.
6.杨帆. Sirtuin激活剂与抑制剂的研究进展[J]. 广东医学院学报, 2014, 32(6).
7.闫玲玲. 发展新型sirtuin底物和抑制剂及抑制策略[D]. 江苏大学.
