Wnt/β-catenin信号通路在漫长的生物进化过程中展现出了高度的稳定性与保守性，它对于生物体的发育、细胞转运和细胞凋亡等核心生命活动起着不可或缺的作用。然而，当该信号通路出现异常活化时，它与肿瘤等严重疾病的发生之间便建立了密切的关联。具体来说，那些在Wnt信号上表现出异常的肿瘤，往往伴随着β-catenin表达水平的显著上调。为了应对这一问题，科研人员探索出了一种治疗策略，即通过降解β-catenin来降低其在人类肿瘤细胞中的表达活性，进而抑制肿瘤的发展，这一策略已成为抗癌治疗中的一个重要选项。

在生物进化的长河中，Wnt/β-catenin信号通路以其极高的保守性脱颖而出，它深刻影响着生物发育、细胞转运以及细胞凋亡等核心生命过程。当这一信号通路发生异常活化时，与肿瘤等严重疾病的发生紧密相关。特别是在Wnt信号异常的肿瘤中，β-catenin的表达水平往往呈现上调趋势。因此，通过降解β-catenin，降低其在人类肿瘤细胞中的表达活性，已成为抗癌治疗领域中的一个重要策略。

图1：WNT/β-catenin信号通路与癌症的关系[1]

具有双重功能的β-catenin

β-catenin由基因CTNNB1编码，是一种多功能蛋白质，大小为23.2kb。CTNNB1有16个外显子。β-catenin主要包括三个结构域：一个550个氨基酸的中央重复域，一个包含约150个氨基酸的N端结构域，一个包含约100个氨基酸的C端结构域。中央重复结构域也被称为Armadillo重复，由12个Armadillo重复体组成。一般来说，N端结构域是GSK-3β和CKI(casein kinase-1)的磷酸化部位，也是ɑ-catenin的结合部位，进入细胞核内的β-catenin通过C端结构域与T 细胞因子/淋巴增强因子家族（T-cell factor/lymphoid enhancer factor，TCF/LEF）相关转录因子相结合。β-catenin具有调控细胞粘附和基因转录的双重功能[2]。

图2：β-catenin的初级结构[2]

Wnt/β-catenin信号通路

Wnt信号通路是一个复杂的调控网络，目前认为它包括三个分支：经典Wnt信号通路、Wnt/PCP通路和Wnt/Ca2+通路。其中经典Wnt信号通路研究最为广泛。经典Wnt信号通路，也被称为Wnt/β-catenin信号通路，主要通过β-catenin来调节细胞的相关功能，在肿瘤细胞的增殖分化中发挥重要作用，该信号通路中的核心蛋白分子β-catenin介导信号从细胞质传递到细胞核，并在核内参与组成转录复合体，激活下游靶基因转录。如图所示，当Wnt配体不存在时，β-catenin发生磷酸化后被降解。当Wnt配体存在时，β-catenin不会被降解，细胞内β-catenin的分布将发生改变，β-catenin进入细胞核并在核内蓄积，由于β-catenin缺乏与DNA结合的结构域，转录因子TCF/LEF家族引导β-catenin到特定的DNA位点，发挥转录因子的作用，最终激活Wnt通路下游靶基因的转录，比如c-myc，cyclin D1和Bcl-w等，其中许多基因在肿瘤发生发展中起着关键作用[2,3]。

图3：β-catenin信号通路[2]

β-catenin抑制剂

目前，针对β-catenin的抑制剂大都致力于寻找能够拮抗β-catenin与其他蛋白质互作的药物，目前已报道了多种抑制剂[3,4,5]。靶向β-catenin/TCF转录复合体的抑制剂：主要针对Wnt/β-catenin信号通路下游，如转录复合体和共激活因子，KYA1797K/KY1220 通过使β-catenin和 Ras不稳定而发挥作用;CBP/β-Catenin抑制剂：CBP(Cyclic AMP response element-binding protein)是一种细胞内转录因子，在转录过程中起着关键的调节作用，它作为一种辅酶与β-catenin结合，它们的结合部位与TCF/β-catenin不同。PRI-724是一种新型的 CBP/β-catenin抑制剂，它可抑制β-catenin和CBP之间的相互作用。PRI-724被磷酸化后，可在体内迅速水解为其活性形式C-82 ;此外，还有BC2059 , 它可以破坏β-catenin与转导蛋白(β)样1Y(transducin β-like 1)的结合，促进β-catenin的降解。

 表1:临床研究中的Wnt/β-catenin抑制剂[6]

在过去的三十年里，Wnt/β-catenin信号通路一直被视为药物研发领域的一颗潜力之星。尽管多种药物在多种疾病模型中展现了极具前景的临床前数据，但遗憾的是，至今尚未有针对该通路的药物获得临床应用的批准。此外，一些实验数据还揭示了一个不容忽视的问题：高剂量的抑制剂可能会引发胃肠道毒性，这无疑为相关抑制剂的临床应用带来了挑战。

然而，尽管针对Wnt/β-catenin信号通路的治疗存在潜在的安全风险，我们对其作为药物靶点的潜力仍然保持坚定的信心。随着对Wnt/β-catenin通路机制的深入研究，以及对其在正常生理和病理生理中作用机制的探索，我们坚信，最终将能够实现针对Wnt/β-catenin通路的安全靶向治疗[3]。这将为未来的医学领域带来突破性的进展，并为患者带来更有效的治疗方案。

参考文献:

1. LecarpentierY, Schussler O, Hébert JL, et al.. Multiple Targets of the CanonicalWNT/β-Catenin Signaling in Cancers. Front Oncol. 2019 Nov 18;9:1248.

2.Chao G , Wang Y ,  Broaddus R , et al. Exon3 mutations of CTNNB1 drive tumorigenesis: A Review[J]. Oncotarget, 2017,9(4):5492.

3. Liu C ,  Takada K , Zhu D . Targeting Wnt/β-Catenin Pathway for Drug Therapy[J]. Medicine inDrug Discovery, 2020:100066.

4. Zhang Y ,  X Wang. Targeting the Wnt/β-catenin signaling pathway in cancer[J].Journal of hematology & oncology, 13(1):165.

5.Wang Z, Li Z, Ji H.Direct targeting of β-catenin in the Wnt signaling pathway: Current progressand perspectives. Med Res Rev. 2021 Jul;41(4):2109-2129.

6.https://clinicaltrials.gov/ct2/home