说明：

1、本专栏为视频《【化学科普】阿斯巴甜如何合成​》的文字稿及视频末尾所列出的参考文献。

2、参考文献部分使用文献管理软件自动生成，格式并不严谨，仅供交流学习使用。

【观前提示：请大家带着化学的思维来观看本期视频，本视频的内容均是查阅了大量文献得到的结论，视频结尾也会给出参考文献，您可以自行浏览。同时受限于作者水平，部分内容可能并不严谨，仅作为简单科普，请不要模仿本视频中提到的任何操作，由于模仿造成的任何损失与视频制作者和视频平台无关】

Hello大家好，本期视频是一期科普视频，早在1965年就已经发现阿斯巴甜这种二肽酯具有甜味，现在已经在很多饮料中有所应用，是一种比较常见的甜味剂，它的安全性或许有所争议，但本期视频只是向你介绍阿斯巴甜是如何被合成的。

阿斯巴甜即为α-L-天门冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯，我们把它分成三个部分，L-天门冬氨酸、L-苯丙氨酸和甲醇，只需要将这三种物质以适当的方式组合起来就可以得到阿斯巴甜。

阿斯巴甜的合成方法主要分为两个大类，化学合成法和生物合成法，其中化学合成法有内酸酐法、内酯法、混合酸酐法等等，而生物合成法大致分为酶法和基因工程法，当然也有把化学合成法和酶法结合起来的方法，

不同的方法有不同的优缺点，实际生产需要考虑多种因素，选择最适合的方法来生产，而在实际生产中较为常用的合成方法是内酸酐法，内酸酐法大致分为Z工艺（卞氧羰基保护基）和F 工艺（甲酰基保护基）两种，接下来我将向你介绍内酸酐法中的F工艺的大体流程，

需要注意的是，即使是内酸酐法中的F工艺这一种方法，在很多细节上，不同的工厂也会采用不同的方案，我向你介绍的只是一个大体思路，具体技术细节相对来说有些复杂，在几分钟内难以说清。

L-天门冬氨酸与L-苯丙氨酸之间以肽键相连，注意，在这两个不同的氨基酸分子上，一共有三个羧基和两个氨基，因此便有多种组合方式，我们需要对L-天门冬氨酸的氨基进行相应的保护，并对羧基活化来使两种氨基酸以较高的效率缩合，而且需要尽可能使L-天门冬氨酸的β-羧基的位置不进行缩合，也就是说尽可能避免β型的生成，这么做的原因是在多种组合当中，只有α-L-天门冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯这一种组合是甜的，是被需要的产物。

所以我们就可以先对L-天门冬氨酸的氨基进行甲酰化，来保护氨基，并通过形成内酸酐让L-天门冬氨酸上的羧基活化，使羧基上的碳原子亲电能力增强，便可以使两种氨基酸的缩合较为高效地进行，而如何避免β-羧基的缩合反应，我将在后面进行介绍。此时，我们便了解了第一个需要被合成的物质：N-甲酰-L-天门冬氨酸酐，向反应容器中加入甲酸和氧化镁进行搅拌，使氧化镁完全溶解于甲酸，再向反应釜中加入乙酐，加热到一定温度并恒温保持一段时间，再加入L-天门冬氨酸，保持恒温反应一段时间，便可以得到含有N-甲酰-L-天门冬氨酸酐的混合物。接下来便需要进行两种氨基酸的缩合，前面提到了需要尽量减少β型的生成，向反应体系中加入合适的物质便可以做到这一点，比如在美国专利4946988中提到，酯的加入有利于α型的生成，但这里需要注意，虽然能够尽量减少β型的生成，但受限于内酸酐法的原理，难免会有少部分β型生成，所以还是需要进行α和β型的分离，

此时，我们便了解了第二个需要被合成的物质：N-甲酰-α-L天门冬氨酰-L-苯丙氨酸，向N-甲酰-L-天门冬氨酸酐中加入L-苯丙氨酸、乙酸乙酯和乙酸，常温下搅拌反应一定时间，再经过离心等操作便可得到含有N-甲酰-α-L-天门冬氨酰-L-苯丙氨酸和它的β型异构体的混合物。

而关于如何将α和β型分离开，只保留α型，我们之后再说。

在进行缩合之后，氨基上的保护基的使命已经完成，现在便可以将其脱去，虽然方法不止一种，但使用盐酸盐水解的方法较为合适，有文献指出阿斯巴甜的盐酸盐是难溶的，所以此种方法也便于后续对α型和β型进行分离，接下来就只剩下把L-苯丙氨酸上的羧基甲酯化，注意此时在L-天门冬氨酸那一侧仍有一个羧基可以被甲酯化，我们需要尽量避免L-天门冬氨酸的β-羧基发生甲酯化反应（尽量避免产生二甲酯），有文献指出，α-L-天门冬氨酰-L-苯丙氨酸二甲酯在由甲醇和盐酸组成的特定（含水）溶液中，可以在一定程度上转化为α-L-天门冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯，也就是我们需要的产物，同时酯化反应需要在酸的催化下进行，但是酸性过强会导致肽键断裂，酸性太弱又会导致反应太慢，所以此时溶液中各组分的含量控制也就显得十分重要。

此时我们已经离最终需要的产物很近了，在上一步得到的产物中加入盐酸和甲醇，升温至一定温度反应一段时间后，再对pH进行调节，最后经冷却结晶等操作，便可以得到α-L-天门冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯。

那么问题来了，能不能先将L-苯丙氨酸甲酯化，后进行缩合呢，这样能够避免L-天门冬氨酸的β-羧基上发生甲酯化反应吗？答案是可以先使L-苯丙氨酸甲酯化，再进行氨基酸的缩合，但在脱甲酰过程中，酯基也可能会发生一定程度的水解，所以无论是先缩合后酯化还是先酯化后缩合，都需要注意控制溶剂中各种物质的含量以及温度和反应时间等因素，有机反应总是有些复杂的，所以也需要结合实际情况，对合成方案进行合理调整，来达到更好的效果。

以上便是使用内酸酐法的F工艺合成阿斯巴甜的路线讲解，如果大家对阿斯巴甜的其它合成方法感兴趣，这里是我所用到的参考文献，大家可以自行查阅，或许会对你有所帮助。而关于其它化学合成法，一般来讲区别在于保护基团和活化羧基的方式不同，比如内酯法就是以形成内酯的方式来活化羧基的，甚至还存在不对L-天门冬氨酸进行保护的方法，总之条条大路通罗马，不同的路线也各有优点和其劣势。

以上便是本期视频的全部内容了，如果对你有所帮助的话，请务必点一个赞，我们下期再见。

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