螺环是由两个环通过单个原子稠合而成的环系统(Zheng and Tice, 2016)。螺环骨架在药物化学有着广泛的应用，现代药物的发展对螺环化合物的关注越来越密切。目前，已有大量的候选化合物以及批准上市的药物中有螺环骨架的存在，如图1中所示(Hiesinger et al., 2021)。

图1 批准的含有螺环的药物

螺环骨架的优势

引入螺环作为核心结构的主要原因是它固有的三维特性和能够给化合物带来的理化性质的改变(Zheng and Tice, 2016)。

首先，螺环的四元碳结构带来更高的Fsp3值，Fsp3 =（sp3 杂化碳数/总碳数），用以衡量化合物的复杂性。较高的Fsp3对于化合物从发现转入临床是有益的，这主要可能是非平面结构的取代基，有利于调整分子形状的结构，增加受体/配体的互补性，如图2所示(Lovering et al., 2009)。另外，螺环的引入增加分子的Fsp3值，可能改善改化合物溶解度等物理特性，进而更有利于成药(Lovering et al., 2009)。例如：Johansson et al.在对 MCHr1拮抗剂优化的过程中，以不同的螺环取代吗啉环，降低了log D值，增大了化合物对MCHr1和hERG之间的选择性，提高了化合物的代谢稳定性，如图3所示(Johansson et al., 2016)。

图2 不同阶段化合物的平均Fsp3

图3 含螺环的 MCHr1 拮抗剂

其次，因为螺环具有立体特性，引入螺环可以施加构象限制，取代可旋转的键并保持官能团的有利方向，从而提高化合物的活性。例如，对于protein tyrosine phosphatase 2（SHP2）抑制剂优化的过程中，研究人员通过对X 射线结构分析，引入螺环，对伯胺的空间位置加以限定，维持伯胺基团与三个定向 H 键的相互作用。优化而来的螺环类似物都维持了较好的抑制SHP2蛋白的活性，并且相对于原抑制剂，显示了更好的细胞活性，如图4所示(Bagdanoff et al., 2019; Sarver et al., 2019)。

图4 基于结构将螺环骨架引入SHP2抑制剂

螺环的立体特性也会带来选择性的改变。例如：poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) 抑制剂，Olaparib，的哌嗪部分用螺环类似物取代，得到改进的化合物。虽然其活性稍有降低，但相对于对 PARP 家族其他成员，针对PARP-1选择性显著提高，同时减少了 DNA 损伤和细胞毒性，如图5所示(Reilly et al., 2018)。

图5 用螺环代替Olaparib的哌啶骨架

因此，引入螺环结构，可增加化合物的Fsp3值，进而改善化合物的效价、选择性、理化特性和药代动力学 (PK) 特性(Hiesinger et al., 2021)。

随着对药物化学中螺环结构的深入探究，我们得以掌握其独特的结构和性质，进而为药物分子的优化开辟新的可能。利用螺环结构的特性，我们可以设计出更高效、更稳定的药物，为疾病的防治提供有力支持。

相关分子砌块：

BD68600 CAS：896464-16-7

BD159905 CAS：1041026-70-3

BD213132 CAS：561314-57-6

BD235227 CAS：1207174-87-5

BD01448624 CAS：2135785-62-3

参考文献

[1]. Bagdanoff, J.T., Chen, Z., Acker, M., Chen, Y.N., Chan, H., Dore, M., Firestone, B., Fodor, M., Fortanet, J., Hentemann, M., et al. (2019). Optimization of Fused Bicyclic Allosteric SHP2 Inhibitors. J Med Chem 62, 1781-1792.

[2]. Hiesinger, K., Dar'in, D., Proschak, E., and Krasavin, M. (2021). Spirocyclic Scaffolds in Medicinal Chemistry. J Med Chem 64, 150-183.

[3]. Johansson, A., Lofberg, C., Antonsson, M., von Unge, S., Hayes, M.A., Judkins, R., Ploj, K., Benthem, L., Linden, D., Brodin, P., et al. (2016). Discovery of (3-(4-(2-Oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-ylmethyl)phenoxy)azetidin-1-yl)(5-(4-methoxy phenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methanone (AZD1979), a Melanin Concentrating Hormone Receptor 1 (MCHr1) Antagonist with Favorable Physicochemical Properties. J Med Chem 59, 2497-2511.

[4]. Lovering, F., Bikker, J., and Humblet, C. (2009). Escape from flatland: increasing saturation as an approach to improving clinical success. J Med Chem 52, 6752-6756.

[5]. Reilly, S.W., Puentes, L.N., Wilson, K., Hsieh, C.J., Weng, C.C., Makvandi, M., and Mach, R.H. (2018). Examination of Diazaspiro Cores as Piperazine Bioisosteres in the Olaparib Framework Shows Reduced DNA Damage and Cytotoxicity. J Med Chem 61, 5367-5379.

[6]. Sarver, P., Acker, M., Bagdanoff, J.T., Chen, Z., Chen, Y.N., Chan, H., Firestone, B., Fodor, M., Fortanet, J., Hao, H., et al. (2019). 6-Amino-3-methylpyrimidinones as Potent, Selective, and Orally Efficacious SHP2 Inhibitors. J Med Chem 62, 1793-1802.

[7]. Zheng, Y.J., and Tice, C.M. (2016). The utilization of spirocyclic scaffolds in novel drug discovery. Expert Opin Drug Discov 11, 831-834.