三、羧基的保护

1.甲酯及取代甲酯—Me，MOM 

2.b-取代乙酯 

3.叔丁基酯 

4.卞酯

在药物合成中，羧酸的保护是很常见的步骤，其主要目的是： a) 保护酸性质子，使它不和碱性试剂反应； b) 保护羰基以防止亲核加成反应和金属氢化物的还原，常用具有较大空间阻碍的保护基团（如形成叔丁酯）进行保护。 c) 将羧酸生成酯是最常用的保护方法，其他保护方法还包括形成噁唑啉。

常见的用于羧酸保护的酯基官能团:

1. 甲酯及取代甲酯

甲酯及取代甲酯甲酯保护具有简单、位阻小等优点。 羧酸甲酯的制备: 

a) 羧酸与甲醇的直接酯化（催化剂或缩合剂如DCC等存在下） 

b) 羧酸先制成酰氯、酸酐（混合酸酐）或活性酯，再与甲醇反应 

c) 羧酸盐与 MeI 反应 

d) 羧酸与重氮甲烷（CH2N2）反应 

e) 利用 Mitsunobu条件与甲醇酯化反应等等。

对于氨基酸，有些有效的方法，如将氨基酸溶于甲醇中，用Me3SiCl或SOCl2活化酯化，在反应中首先产生的HCl是酯化催化剂，常在室温下反应。

甲酯的脱除通常在MeOH或含水的THF中进行，需在无机碱或氨 / 有机胺作用下完成。对于不宜在碱性条件下反应的甲酯底物，有时可使用 Lewis酸，如AlBr3与硫醚混合物来脱除甲酯。

为了防止常规去保护方法对甲酯底物的破坏，对羧酸的保护衍生出多种取代甲酯，它们具有特别的脱除方法。如9-芴基甲酯（FmOCOR, Fm酯） 该酯常由FmOH与羧酸在DCC/DMAP作用下的制得；或者经咪唑催化以羧酸活性酯（如氨基酸酯）与FmOH进行酯交换而制备。

该酯可大大改善原有羧酸在有机溶剂中的溶解性，并使底物具有UV吸收。Fm酯的脱除是在二氯乙烷中，在二乙胺或哌啶（Piperidine） 作用下，室温反应一坤时而完成。

2. 叔丁基酯 [RCO2C(CH3)3] 

叔丁基酯保护基与前述取代甲酯和取代乙酯保护基相比， 其特征是叔丁基酯保护基是一个大位阻的保护基。制备方法不同于其它酯，经典的合成是酸催化下羧酸对异丁烯的加成反应。 

脱除叔丁基酯 ：

最常用试剂是CF3CO2H（TFA）；其它去保护基的条件还有TsOH或甲酸在苯中回流反应以及在乙酸-异丙醇中回流。需要注意的是，叔丁基酯分解形成的碳正离子具有较强的亲电性，易与 许多官能团反应，加入PhSMe或Et3SiH等以清除产生的碳正离子。

3.苄酯 [RCO2Bn] 

由羧酸与苄醇在对甲苯磺酸催化下直接酯化，或由酸酐与苄醇反应，或苄基卤化物与羧酸盐反应等途径制备。在多肽合成中，如用甲酯保护端羧基，在水解脱保护时常引起肽键的部分水解。

这类苄酯保护基容易用氢解法脱除。苄酯还可以在碱性条件下水解或在强酸条件下断裂水解，但应取决于酸的浓度、温度与反应时间。

本小结摘录和改编自药物合成反应相关复习资料以及有机崩坏的up笔记，仅作学习交流用途 

参考自《药物合成反应》著编译者：孙丽萍,黄文才 科学出版社 2021年01月