大家好，我是桥粒。看到我的中文名字，是不是不认识我呢？那就让我给大家做一个简单的自我介绍吧。我的英文名叫“desmosome”，源自于希腊语，“desmo”在希腊语的意思是黏附，“some”的意思是身体，所以总结起来，我可就是黏附身体的关键结构呀，这样一说，是不是发现我很重要呢？下面就让我带着大家一起深入了解一下我吧。。
桥粒的发现
我的发现者是意大利病理学家朱利奥·比佐泽罗（Giulio Bizzozero，1846-1901），他在表皮棘层中首次观察到了我并且将我解释为粘合细胞的接触点。鉴于他对我研究的贡献，所以我最初的名字叫做“Bizzozero节点”。后来，随着关于我的研究越来越多，最后在1920年我被约瑟夫·谢弗正式命名为“desmosome”，也就是我们现在所说的桥粒【1】
桥粒的结构
从前面的介绍中大家想必也可以猜到我在身体内最直接的任务就是黏附细胞，维持细胞的连接。但是这项任务重要且艰巨，所以身体给了我复杂，精美的结构让我完成这项艰巨的任务，下面就让我给大家介绍一下我的结构吧。
我的核心组成蛋白分别属于三个蛋白质家族，分别是构成桥粒细胞间连接的跨膜钙粘蛋白（transmembrane cadherins），以及桥粒细胞内亚结构的犰狳蛋白（armadillo proteins）和斑块蛋白（plakin proteins）。跨膜钙粘蛋白由桥粒芯糖蛋白（desmogleins，下文简称Dsg）和桥粒胶糖蛋白（desmocollins，下文简称Dsc）组成;犰狳蛋白包括桥粒斑珠蛋白（plakoglobins，下文简称PG）和桥粒斑菲素蛋白（plakophilins，下文简称PKP）而斑块蛋白在桥粒中主要为桥粒斑蛋白（desmoplakin下文简称DP）。Dsg和Dsc排列在一起，在膜外连接两个不同的细胞，使紧密排列的细胞相互牢固粘着在一起，构筑起共同抵御外部侵扰的屏障【2】。斑珠蛋白和跨膜钙粘蛋白结合形成复合体，增强我的粘附性并稳定结构【3】。最后， DP 蛋白和复合体结合并与中间丝相互作用，将中间丝和细胞膜相互连接起来【4】。
Dsg蛋白和Dsc蛋白
从上面的介绍我们知道Dsg和Dsc蛋白是我完成任务的关键分子，那么，它们又是如何完成连接两个细胞的功能的呢？原来，两种蛋白在细胞外都具有4组重复且高度保守的粘连结构域Ec1-4，每组结构域上都有钙离子依赖的结合位点【5】，在蛋白连接时，这些结合位点以链交换机制相互紧密结合在一起，就实现蛋白的粘连功能【6】。此外，胞外还有一组膜外的锚定结构域EA和一组单跨膜的锚定结构域TM，可以通过锚定胞外粘连结构域膜外结构保持稳定。在细胞膜内，两种蛋白有不同的结构结合膜内蛋白稳定桥粒的结构。Dsg蛋白在膜内存在五种不同的结构域，分别为细胞内锚定的结构域IA，可以结合PG的结构域ICS【1】【7】，一段数量可变的重复序列的结构域RUD和用于结合DP的末端结构域DTD。有趣的是，Dsg蛋白在人体中还会因为RUD重复序列的多少而分为四种亚型，不同的亚型在人体中分级分布，各司其职【2】。Dsc蛋白相比于Dsg蛋白就要简单许多，只有一个细胞内锚定的结构域IA和一个用于连接PG的结构域ICS。Dsc蛋白也有三种亚型，不同亚型有不同的分布特点【8】，每种亚型都存在a、b两种形式，其中a形式存在ICS结构域，b形式则不存在ICS结构域。(可见图一)【1】
图一
PKP蛋白和PG蛋白
PKP和PG蛋白同属于犰狳蛋白家族的分子，所以具有相似的结构。它们都有一种像手臂一样的重复序列的结构域和头部的氨基端序列以及尾部的羧基端序列；不同的是，PG蛋白的重复序列有12组并且沿一条直线连接，PKP蛋白的重复序列只有九组并且在序列五和序列六之间存在一段特殊的序列，使PKP蛋白重复序列的连接中有弯曲。此外，PKP蛋白存在两种亚型，每种亚型中都有a，b两种形式，其中a形式第二重复序列中多了21个氨基酸，b形式第二重复序列中多了44个氨基酸，从而形成了较短的a形式和较长的b形式【9】；而PG蛋白则没有亚型和不同的形式。（可见图二）除此之外，PG蛋白通过中间重复序列横向和Dsg紧密结合而PKP蛋白通过头部氨基结构域和Dsg紧密结合【10-11】。
图二
DP蛋白
DP蛋白是我和细胞大哥连接的重要节点，没有它的存在，我怎么可能和大哥联系的如此紧密呢【12】，所以，DP蛋白的结构对我而言非常重要。那么DP蛋白有什么结构可以帮我稳定连接呢？首先，DP蛋白的头部有一个含有氨基的头部结构域Head，它是DP蛋白和钙粘蛋白-犰狳蛋白复合体的接头；其次，DP蛋白中部有一个高度螺旋的杆状结构域Rod和一个具有三组重复序列（A、B、C）的结构域PRD，根据Rod的长度不同可以将DP蛋白分为两种不同的亚型，其中DP蛋白二型只有三分之二的杆长度。最后，DP蛋白尾部存在一个富含甘氨酸-丝氨酸-精氨酸，用于DP蛋白和中间丝结合的结构域GSR。（可见图三）
图三
以上就是我的全部核心结构啦，想必各位读者肯定已经认识到我啦！最后，在附上一张我的美照吧！（可见图四）
图四
桥粒的相关疾病-天疱疮
想必大家了解我的结构之后，对我一定已经不再陌生了吧，但是我大哥的脾气可不是那么好，如果他一生气把我“开除”或者在“工作”上处处阻挠我，我就只能罢工啦。这样就会发生关于我的疾病-天疱疮。
天疱疮的英文名叫“Pemphigus”源自于希腊语中的单词“pemphix”，也就是水泡的意思，是一种较为罕见但严重的自身免疫性疾病。天疱疮的主要临床症状就是全身长满水疱，在显微镜下观察相关人体器官培养物时，可以发现皮肤角质松解的特征。随着之后研究的深入，发现天疱疮是由于桥粒受到自身抗体的破坏，表皮黏附丧失引起的，其关键细胞为角质形成细胞。天疱疮分为两种类型，分别为寻常性天疱疮（vulgaris简称PV）、叶状天疱疮（foliaceus简称PF）和副肿瘤性天疱疮（Paraneoplastic pemphigus 简称PNP），PV患者的浅层表皮和深层黏膜层都会产生水疱，临床症状上还会伴有黏膜损伤比如口腔溃疡的症状产生；PF患者只有浅层表皮产生水疱;PNP患者的口腔会有口藓的症状，并伴有皮肤水疱产生【13】。
但是，知道天疱疮的症状、特征、病因只能用于准确诊断，我们必须要找到天疱疮发病的分子机制才能给治疗带来希望。所以，科学家们经过大量研究，提出了现在天疱疮病理生理学的两种主要理论：桥粒芯蛋白补偿理论和抗体引起的信号传导错误。
桥粒芯蛋白补偿理论
该理论认为抗体进入细胞间隙，结合Dsg蛋白，抢了Dsg蛋白的人，让原本紧密相连的Dsg蛋白家庭形同陌路。没了Dsg蛋白的连接，表皮就失去了黏附作用，最后就发展成了天疱疮。表皮上有两种Dsg蛋白，分别为Dsg1蛋白和Dsg3蛋白。其中Dsg1蛋白主要分布在人体的浅表皮肤的细胞上，而Dsg3蛋白主要分布在人体的浅表皮肤的黏膜层上，所以，当抗体结合Dsg1时，浅表皮肤松解产生水疱；抗体结合Dsg3时，黏膜层松解产生水疱；在寻常型天疱疮中如果抗体只结合dsg3蛋白，在Dsg3和Dsg1共表达区域则会因为Dsg1蛋白的存在发生不同的情况【14-15】。这个理论很好的解释了天疱疮的各方面的特征，但是后续研究又发现了天疱疮的其他与细胞黏附无关的靶标蛋白，表明研究需要进一步深入。
信号传导
在该理论中，抗体可以通过p38MAPK信号传导导致Dsg蛋白的内化降解。抗体和Dsg蛋白结合后激活p38MAPK通路使Dsg蛋白被细胞内吞降解，最后使细胞失去黏附【16】。此外，抗体也可以引发其他的信号通路影响桥粒的正常结构，但是在这些研究中，人们发现p38MAP激酶可能是抗体影响细胞信号传导的主要途径。但是具体哪个才是天疱疮最关键的信号通路，还需要进一步的探索【17】。
桥粒的其他功能
经过上面的介绍，看来各位读者一定已经知道了我最重要的任务是黏附和连接，但是人体是一个环环相扣，复杂统一的系统，所以大家一定会想到我还会有其他的任务和作用吗？您别说，还真有。比如说刚刚关于天疱疮致病的分子机制理论，就反映出了我还有信号传导的功能，有很多信号通路都需要经过我这，比如说胰岛素样生长因子传导、Hippo 通路、Wnt通路等等【18】。经过大量研究表明，我的任务可不仅仅是黏附和连接，关于我的非黏附和非连接的其它功能成为了现在的研究热点。
结语
所有关于我的介绍到这里就结束啦，但是科学探索的脚步从未停止，还有很多问题等待解决。也许只有潜心研究，一层一层拨开我的心，你才能发现科学真正的美丽。我的介绍到此结束，谢谢大家！
参考文献
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