细胞的凋亡，焦亡，坏死性凋亡共同构成了细胞从诞生到终结的复杂生命历程，本文将从简介，信号通路图，主要调控机制，相关产品等方面为您做详细介绍。

细胞凋亡（apoptosis）

1简介

细胞凋亡（Apoptosis）是一种程序性细胞死亡过程，是细胞在特定生理或病理条件下，通过一系列基因调控的有序过程，发生自主性细胞死亡，对维持生物体的正常发育、组织稳态和免疫调节等具有重要意义。

2信号通路图

3主要调控机制

凋亡的起始取决于一系列半胱氨酸蛋白酶（Caspase）的激活。半胱氨酸蛋白酶（Caspase）分为两类：起始型半胱氨酸蛋白酶（Initiator Caspases）和效应型半胱氨酸蛋白酶（Executioner Caspases）。一旦检测到细胞损伤，起始型半胱氨酸蛋白酶（Caspase-8和Caspase-9）就会从无活性的前体形式被激活，并继续激活效应型半胱氨酸蛋白酶（Caspase-3,6和7）。效应型半胱氨酸蛋白酶的激活引发了一系列事件，从而导致核酸内切酶的激活，核蛋白和细胞骨架的破坏，蛋白质的交联和凋亡小体的形成等。

细胞凋亡过程在多细胞生物体内高度保守，并受基因控制。细胞凋亡可由细胞本身启动，当细胞通过一些细胞内传感器检测到自身损伤时会诱导细胞凋亡，这种机制被称为内源性途径。另外，免疫细胞与受损细胞之间的相互作用也会诱导细胞凋亡，这种机制被称为细胞凋亡的外源性途径。

（1）内源性信号通路

内源性途径，也称为线粒体凋亡途径，涉及作用于细胞内多个靶点的各种刺激。这种形式的细胞凋亡依赖于线粒体释放的因子，由应激信号激活。

细胞内的应激信号（如DNA损伤、氧化应激等）被细胞内的传感器识别，这些传感器包括p53、Bcl-2家族蛋白等。应激信号也可以通过激活促凋亡蛋白（如Bax、Bak、Bad）或抑制抗凋亡蛋白（如Bcl-2、Bcl-xL）诱发凋亡。

当细胞凋亡由应激性号诱发时，线粒体通透性会发生改变。促凋亡蛋白（包括细胞色素 c、Smac/Diablo 和 HtrA2/Omi）就能从线粒体泄漏到细胞质中，并激活细胞凋亡。

细胞色素 c 与 APAF1 单体的 WD 结构域结合，从而导致 APAF1 发生构象变化，多个 APAF1 聚集形成凋亡小体（apoptosome）。凋亡小体招募并激活 caspase 9，从而激活下游效应型半胱氨酸蛋白酶caspase 3等诱导凋亡。

Smac/Diablo 和 HtrA2/Omi 通过抑制凋亡抑制蛋白（IAPs）的表达从而协助启动细胞凋亡。

（2）外源性信号通路

外源性途径又称细胞凋亡的死亡受体途径，是由NK细胞或巨噬细胞产生死亡配体时启动，这些配体与靶细胞膜上的死亡受体（DR）结合后，通过激活caspase 8 诱导外源性途径。

死亡受体是TNF家族的成员，包括TNFR1、DR3、DR4等，每个死亡受体都有一个特定的死亡配体。

当死亡受体和对应的死亡配体(如YLIA、TNF和TRAIL等)结合后，招募procaspase 8到死亡诱导信号复合物（DISC）中并产生caspase 8。DISC 还包含FAS 相关死亡结构域 (FADD) 或 TNFR 相关死亡结构域 (TRADD) ，有助于促进procaspase 8 与 DISC 相互作用。

在 I 型细胞中，caspase 8 直接裂解和激活下游效应型caspases，从而直接启动细胞凋亡。在 II 型细胞中，IAPs 可抑制 Caspase 8 直接激活效应型Caspases，需要线粒体释放蛋白质（如Smac/Diablo 和 HtrA2/Omi ）抑制IAPs，启动细胞凋亡。

活化的Caspase-8还可以激活Bax或Bak，促进线粒体膜通透性增加和细胞色素C释放，从而激活内源性途径，增强细胞凋亡信号。

细胞死亡受体和对应的配体

细胞焦亡（Pyroptosis）

1简介

细胞焦亡（Pyroptosis）是一种程序性的细胞死亡，其特征是细胞肿胀和渗透性裂解，导致细胞膜破裂和免疫刺激成分释放，这些成分在多种病理过程中发挥作用。

2信号通路图

3主要调控机制

（1）经典途径

典型的细胞焦亡是由炎症小体的形成介导，伴随着 GSDMD 的裂解以及 IL-1β 和 IL-18 的释放。炎症小体的形成开始于细胞模式识别受体（PRRs，又称炎症小体传感器，如 NLRP1、NLRP3、NLRC4、AIM2等）识别病原体相关分子模式和危险相关分子模式（PAMPs 和 DAMPs），在细胞受到信号分子（例如细胞和病毒）刺激后，PRRs和pro-caspase-1 和 ASC 结合形成炎症小体。

炎症小体形成后，pro-caspase-1被激活并裂解为活性caspase-1。caspase-1 在 Asp275 位点裂解GSDMD，形成 22 kDa 的 C 端（C-GSDMD）和 31 kDa 的 N 端（NGSDMD）。N-GSDMD 可使细胞膜穿孔，形成内径约为 10-14 nm 的非选择性孔隙，导致细胞肿胀和细胞凋亡。

caspase-1 还会将 pro-IL-1β 和 pro-IL-18裂解为成熟的 IL-1β 和 IL-18，并通过 GSDMD 形成的孔释放出来，从而导致细胞焦亡。

（2）非经典途径

在非经典焦亡途径中，人类 Caspase-4/5（小鼠同源物 Caspase-11）的上游感受器复合体缺失，这些Caspases的N端CARD结构域可直接与细胞内脂多糖（LPS）结合而被激活。

活化的 Caspase-4/5/11裂解GSDMD，释放N-GSDMD，形成细胞膜孔。然而，caspase-4/5/11不能裂解pro-IL-1β/pro-IL-18，但在某些细胞中，它们能够通过NLRP3/caspase-1途径介导IL-1β/IL-18的成熟和分泌。

（3）Caspase-3/8-mediated pathway

化疗药物可以诱导 caspase-3 激活，并裂解Gasdermin E（GSDME），释放N-GSDME 末端，从而引起肿瘤细胞的焦亡。

此外，在小鼠巨噬细胞中发现，耶尔森菌感染期间，效应蛋白 YopJ 可抑制 TAK1的表达，并诱导Caspase-8 相关的 GSDMD 裂解，进而引起细胞焦亡。

其他发现包括PD-L1 在乳腺癌细胞中能将 TNF 介导的凋亡转化为焦亡。在缺氧条件下，p-Stat3 促进 PD-L1 的核转位，并共同增强 GSDMC 的转录。

在 TNF-α 的刺激下，Caspase-8 会特异性地裂解 GSDMC，形成 N-GSDMC，并在细胞膜上成孔诱导细胞焦亡。巨噬细胞来源的 TNF-α 诱导的肿瘤焦亡需要核 PD-L1、caspase-8 和 GSDMC。此外，抗生素化疗药物也会引起caspase-8/ GSDMC 介导的乳腺癌细胞焦亡。

（4）颗粒酶介导的途径

细胞毒性淋巴细胞（如自然杀伤细胞和细胞毒性T细胞）通过释放颗粒酶A（GzmA）和颗粒酶B（GzmB）通过穿孔素进入靶细胞，诱导焦亡。

GzmA可水解GSDMB，并激活GSDME诱导细胞焦亡。GzmB可快速激活靶细胞中的 caspase-3，然后激活 caspase-3/GSDME 介导的焦亡途径，引起广泛的细胞焦亡。GzmB 也可直接裂解 GSDME 并诱导细胞焦亡，从而进一步激活抗肿瘤免疫反应并抑制肿瘤生长。

细胞坏死性凋亡（Necroptosis）

1简介

Necroptosis（坏死性凋亡）是一种程序性细胞坏死方式，特征是细胞肿胀、细胞膜完整性丧失以及细胞内容物的释放，这些特征与细胞坏死相似，但受到特定信号通路的精细调控。

2信号通路图

3主要调控机制

（1）经典途径

细胞坏死性凋亡是在TNFR1被 TNFα 激活后发生的。其他细胞受体的激活会引发坏死，这些受体包括死亡受体（例如Fas/FasL），Toll 样受体（TLR4 和 TLR3）和细胞膜核酸感受器器（例如 RIG-I 和 STING），它们可诱导IFN-I和 TNFα 的产生，从而促进细胞坏死。

这些途径大多会触发NFκB 依赖的促炎症和促生存信号。然而，微生物或药物对Caspase-8 的额外抑制也会触发坏死途径。

在上述受体的下游，活性 RIPK1 被招募到一个包括 FADD、caspase-8 和 caspase-10 在内的复合物中。在缺乏 caspase-8 活性的情况下，RIPK1 会招募并磷酸化RIPK3，形成坏死小体。RIPK1/RIPK3 复合物招募并磷酸化MLKL，从而形成坏死体。

MLKL进一步损伤细胞完整性：（1）MLKL 在质膜上构成一个平台，用于打开钙离子或钠离子通道，从而使离子流入、细胞肿胀和破裂（2）MLKL直接与质膜上的PIPs相互作用，在质膜上形成孔隙。

（2）其他非经典途径

CYLD是一种去泛素化酶，它可以特异性的去泛素化TRAF2 和 RIPK1，从而形成坏死小体，启动坏死性凋亡；线粒体蛋白 Smac 通过触发蛋白酶体降解 cIAP1/2 和 XIAP，解除他们对坏死性凋亡的抑制作用，PIPK1和PIPK3形成坏死小体，促进坏死性凋亡；此外DNA损伤，氧化应激，缺氧，病毒感染等途径也会激活PIPK1和PIPK3从而引发坏死性凋亡。