通讯作者：朱守非教授

通讯作者单位：南开大学

文献DOI: 10.1038/s41929-025-01293-x

研究背景

炔烃和烯烃的有机金属反应在有机合成和药物化学中发挥着重要作用，而炔烃与烯烃的区域选择性金属化反应长期以来备受关注。炔烃和烯烃的碳金属化反应通常受到电子效应和立体位阻的影响，导致在区域选择性方面的限制。一般而言，炔烃和烯烃的亲核加成反应倾向于在电子缺陷位置进行，而炔烃的亲电金属化则更为罕见。近年来，由于铁催化剂在低毒性、低成本和环境友好性方面的优势，铁催化的碳金属化反应逐渐受到广泛关注。然而，当前已知的烯炔金属化反应大多遵循电子效应驱动的区域选择性，加成主要发生在电子贫乏的中心碳上。

研究亮点

1、传统的炔烃碳金属化反应倾向于在电子贫乏的中心碳位进行，而本研究发现，铁(0)催化剂能够通过电子回馈作用逆转炔烃碳原子的亲电性，使烯炔锌化反应发生在炔烃的中心碳上，从而形成异常区域选择性的1,4-二烯锌试剂。

2、该催化体系适用于多种取代炔烃，包括单取代、双取代、芳基、杂芳基和烷基炔烃，并能够耐受氨基、酰胺、羰基、羟基、磺酰基等多种官能团，显示出良好的普适性和合成应用潜力。

3、通过该策略获得的1,4-二烯锌试剂可以进一步转化为各种多官能团1,4-二烯化合物，包括C–C、C–卤和C–S键的构建，合成多种难以通过其他方法制备的高值化合物，为有机合成提供了新的高效路径。

图文概览

图1. 铁催化末端联烯的烯基锌化反应

鉴于联烯的结构特点，亲核加成通常发生在联烯缺电子的中心碳原子上。

近日，南开大学朱守非教授团队报道了一种铁催化的末端联烯烯基锌化反应，该反应展现出反常的区域选择性，有机锌试剂中亲电的锌部分加成到联烯缺电子的中心碳原子上。这种烯基锌化反应具有广泛的官能团兼容性，以及优异的区域和立体选择性。利用该方法，团队制备了顺式-1,4 -二烯基锌试剂及其相应的多取代1,4-二烯衍生物，而通过传统路线制备这些化合物极具挑战性。机理研究表明，通过Fe(0)经由π反键向联烯供电子，实现了联烯碳原子亲电性的意外反转，从而产生了观察到的反常区域选择性。

图2. 末端联烯的催化烯基锌化反应

联烯作为一类重要的不饱和化合物，在有机合成、制药和材料科学等领域备受关注。传统上，联烯与亲核有机金属试剂反应时，亲核试剂通常加成到联烯缺电子的中心碳原子上，这种区域选择性在以往报道的联烯碳锌化反应及其他有机金属试剂的催化反应中普遍存在。开发具有不同区域选择性的联烯反应具有重要意义。

图3.反应条件筛选

以六-4,5-二烯-1-基苯和二乙烯基锌试剂的反应为模型，对多种催化剂进行筛选。发现传统用于不饱和化合物碳锌化的催化剂反应产率和区域选择性不佳，而含氮配体的铁配合物能使反应以反常区域选择性进行，生成反常规的加成产物。其中，三齿吡啶二亚胺铁配合物C3表现最佳，能以高转化率、高区域和立体选择性得到目标产物。单乙烯基锌试剂原位制备时，反应也能顺利进行，且催化剂负载量低至1 mol%时仍能取得良好效果。对照实验表明，铁配合物是真正的催化剂，且在该反应中优于其他催化剂。

图4.  单取代和双取代联烯的底物范围

图5. 取代烯基锌试剂的底物范围

该反应对单取代和双取代联烯以及多种取代烯基锌试剂都有广泛的适用性。单取代脂肪族联烯、芳基联烯、杂芳基联烯和烯基联烯，以及对称和不对称双取代联烯均能顺利反应，且对多种官能团（如醚基、卤素、酯基、氰基、氨基等）具有良好的耐受性。β-单取代烯基锌试剂反应活性较高，芳基取代的烯基锌试剂比烷基取代的烯基锌试剂更有利于抑制双键异构化副反应，从而实现更高的立体选择性；β,β-二取代烯基锌试剂也能得到目标产物，但立体选择性相对较低。

图6. 铁催化末端联烯乙烯基锌化反应的合成应用

该方法具有良好的实用性，克级规模反应和低催化剂负载量实验中，产率和选择性均能保持。反应生成的1,4-二烯基锌产物是合成多功能化1,4-二烯的通用起始原料，可通过简单的一锅转化反应，制备多种多取代1,4-二烯，如含溴、苯基、乙烯基、氘原子的产物，还能进行卤化、亲电取代、Negishi偶联、与多种羰基化合物的反应等，构建 C-C、C-卤键和C-S键 。

图7.  机理研究

通过一系列对照实验和理论计算对反应机理进行研究。自由基捕获实验排除了自由基反应途径；化学计量还原实验和使用铁-丁二烯配合物C9催化的实验表明，反应的活性催化剂为Fe(0)。密度泛函理论计算显示，铁与联烯配位时，通过π反键向联烯转移电子，使联烯的双键活化并伸长，导致联烯碳原子的亲电性反转，使得反应具有反常的区域选择性。基于实验和理论研究，提出了可能的催化循环：Fe(II)催化剂前体被烯基锌还原为活性Fe(0)物种，与联烯配位形成三元金属环中间体，锌试剂的烯基进攻联烯末端碳，锌原子加到中心碳，最后通过配体交换生成产物并再生活性催化剂。

文献信息

本研究通过铁催化的烯基锌化反应，展示了端基烯炔在电子结构逆转下发生异常区域选择性加成的全新机制。该方法不仅在高产率和高选择性方面表现出色，而且具有广泛的底物适用性，包括多种取代烯炔和烯基锌试剂的兼容性。研究进一步验证了该反应在合成功能化1,4-二烯化合物方面的优越性，尤其是在传统合成方法难以实现的多取代1,4-二烯的合成中。这一催化体系可以拓展到更复杂的有机合成中，尤其是在多官能团化合物的合成领域。由于铁催化剂具有低成本、环境友好等优点，这一方法具备工业化应用的潜力。进一步的研究可以探索催化剂结构的优化、反应条件的改进以及更多种类底物的适用性。此外，通过深入探讨铁催化剂与其他金属催化剂的协同效应，可能为烯炔的转化提供新的思路，推动该领域的进一步发展。

文献信息

Iron-catalysed alkenylzincation of allenes via electrophilicity reversal, Jun-Jia Chen, Mu-Han Guan, Peng He, Ming-Yao Huang, Xin-Yu Zhang and Shou-Fei Zhu*, Nature Catalysis, 10.1038/s41929-025-01293-x.