目前，个体化肿瘤新抗原疫苗在临床试验中取得了重大进展，诱导新抗原特异性T细胞反应的mRNA新抗原癌症疫苗在癌症免疫治疗中具有很大的前景。
斯微生物提出了一种编码串联新抗原的脂多复合物（Lipopolyplex，LPP）配制的mRNA癌症疫苗，可作为癌症治疗方案。2024年10月，斯微生物在《Science Advances》发表了关于其开发的个性化癌症疫苗LPP-PCV的临床前研究以及部分Ⅰ期临床试验结果，研究表明LPP-PCV可以引发强大的新抗原特异性T细胞反应，诱导持久的免疫记忆，并有效控制多个同基因小鼠肿瘤模型中的肿瘤生长。
01 斯微生物LPP技术平台
纳米递送系统是一种药物递送策略，其基于纳米颗粒可用于递送局部、口服、静脉内或肺部给药的药物。目前，脂质纳米颗粒（lipid nanoparticles，LNP）递送系统最为成熟，代表性新冠mRNA疫苗选择了该系统进行递送。相对应的，脂质多聚复合物（Lipopolyplex，LPP）是我国斯微生物拥有自主知识产权的递送技术，能够避开LNP极高的专利壁垒。LPP纳米递送平台是一种以聚合物包载mRNA为内核、磷脂包裹为外壳的双层结构。相比于传统的LNP，LPP的双层纳米粒具有更好的包载、保护mRNA的效果，并能够随聚合物的降解逐步释放mRNA分子（图1）。LPP平台优异的树突状细胞靶向性可以更好地通过抗原递呈激活T细胞的免疫反应，从而达到理想的免疫治疗效果。
图1 LPP的制备说明
斯微生物成立于2016年，是中国首批开展mRNA药物研发和mRNA肿瘤精准疫苗人体临床试验的创新型企业之一，与艾博生物、丽凡达生物并称“国产mRNA疫苗三剑客”。斯微生物在新冠疫情期间名声大噪，估值曾达到百亿人民币，但随后陷入困境。日前，斯微生物因无力偿还前期裁决中的劳动仲裁款项和其他债务，被裁定进入破产清算程序。
02 LPP-PCV的设计
斯微生物研究团队对小鼠肿瘤细胞系（B16F10、CT26和MC38）进行了全外显子组测序和RNA-seq，并应用斯微生物自主专利的SmartNEO算法预测潜在的免疫原性新抗原。SmartNEO在RNA数据水平上确定肿瘤组织细胞中的非同义突变突变频率，突变基因表达水平以及肿瘤突变体和主要组织相容性复合体（MHC）的亲和力等评估标准，以此分析肿瘤突变特征，并进行人类白细胞抗原分型进行排序，选择最优的20个新抗原序列进行mRNA的制备（图2）。
将鉴定的候选新抗原以线性串联形式排列，在尾端插入MHC-I类运输信号序列，以增强表达的新抗原结合MHC复合体的胞内运输，最后添加5'UTR和3'UTR以完成mRNA序列。在此基础上，使用算法LinearDesign在不改变编码的多肽序列的同时进行序列优化，以提高mRNA稳定性、增强蛋白质表达。
通过基于微流控的两步工艺制备所得的LPP-mRNA，在透射电子显微镜下呈现脂质壳外包裹mRNA核心的核壳结构，平均粒径为100 nm，在4或-20℃下储存4周时保持稳定[1]。
图2 LPP配制的mRNA PCV示意图
03 LPP-PCV临床进展
2022年3月18日，斯微生物在澳大利亚开启了对LPP-PCV（SW1115C3）的Ⅰ期临床试验，标题为“一项评估新抗原mRNA个性化癌症疫苗SW1115C3在晚期恶性实体瘤患者中的耐受性、安全性、免疫原性和有效性的Ⅰ期临床研究”（NCT05198752）[2]。
2024年10月11日，斯微生物联合同济大学医学院东方医院以“Lipopolyplex-formulated mRNA cancer vaccine elicits strong neoantigen-specific T cell responses and antitumor activity”为题在《Science Advances》发表了关于LPP-PCV的临床前研究以及Ⅰ期临床试验部分结果。研究发现，使用LPP-PCV mRNA疫苗治疗的荷瘤小鼠白细胞、红细胞和血小板在数量和质量上均未显示明显异常；H&E染色未显示明显病理或炎症病变；小鼠血液生化包括丙氨酸氨基转移酶天冬氨酸氨基转移酶、血尿素氮和肌酐有差异，提示肝肾功能正常，表明LPP-PCV mRNA在体内给药是安全的。此外，在Ⅰ期临床研究中，发现在两名分别患有胃癌和乳腺癌的受试患者经历姑息治疗和术后辅助治疗后，在现有治疗的基础上施用LPP-PCV可以刺激新抗原特异性T细胞并引发有意义的抗肿瘤作用（图3）[3]。
图3 LPP-PCV 疫苗接种可在患者体内引发新抗原特异性T细胞反应
04 结语
斯微生物开发的LPP-PCV个性化癌症疫苗在临床前及Ⅰ期临床试验中展现出显著疗效。其独特的LPP递送系统有效提升了mRNA的稳定性和递送效率，诱导出强大的新抗原特异性T细胞反应，展现出良好的安全性和抗肿瘤活性。尽管斯微生物目前面临破产困境，但LPP-PCV的初步成果为癌症免疫治疗带来了新的希望。未来，该疫苗有望进一步优化并在更多患者中验证其疗效，为个体化肿瘤治疗开辟新途径。
参考文献
[1] Huang L, Zhao F, He M, et al. An inoculation site-retained mRNA vaccine induces robust immune responses against SARS-CoV-2 variants[J]. Journal of Controlled Release, 2024, 366: 479-493.
[2] https://clinicaltrials.gov/study/NCT05198752
[3] Fan T, Xu C, Wu J, et al. Lipopolyplex-formulated mRNA cancer vaccine elicits strong neoantigen-specific T cell responses and antitumor activity[J]. Science Advances, 2024, 10(41): eadn9961.
